Conception, synthèse et évaluation biologique d’ analogues contraints de l’isocombrétastatine a-4 à visée antitumorale

Design, synthesis and biological evaluation of conformationally restricted analogues of /i//so/combretastatin A-4 as potential antitumoral agents

• Auteur / Autrice : Evelia Rasolofonjatovo
• Direction : Olivier Provot, Mouâd Alami
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 02/12/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Franck Kozielski, Jean-Daniel Brion
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Aubert, Jean-Luc Parrain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés organométalliques

Relations structure-activité

Toxicologie cellulaire

Mots clés libres

Combrétastaine A-4

Anti-vascularisation

Inhibition de la polymérisation de la tubuline (IPT)

Agent anti-vasculaire (VDA)

Modélisation moléculaire

Angle dièdre

Couplages organométalliques

Combrétastaine A-4

Ascular targeting agent (VDA)

Tubulin polymerization inhibition

Cytotoxicity

Structure/activity relationship (SAR)

Dihedral angle

Coupling reactions

Résumé

Les résistances aux traitements actuels contre le cancer imposent de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Une de ces cibles est le réseau vasculaire assurant un apport suffisant en nutriments et en oxygène à la tumeur, et permettant l’apparition de métastases. Détruire la vascularisation de la tumeur par l’utilisation d’agents antivasculaires (VDA)revient à l’asphyxier et à l’affamer, inhibant ainsi la prolifération des cellules tumorales et empêchant le processus métastatique. L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier des analogues contraints de l’isocombrétastatine A-4 (isoCA-4), une molécule phare du laboratoire, ayant un excellent pouvoir d’inhibition de la polymérisation de la tubuline et présentant une activité antivasculaire. Ces structures dont la double liaison est incluse dans différents types de cycles C,ont été étudiées également afin d’évaluer l’influence de l’angle dièdre formé par les noyaux A et B sur les activités biologiques des divers types de structures. Préalablement sélectionnés par modélisation moléculaire, ces analogues contraints sont de type 1-arylnaphtalène, 5-arylbenzoxépine ou 4-arylchromène et ont été préparés par des voies d’ accès originales développées dans le cadre de cette thèse. Parmi les composés synthétisés, l’analogue de type benzoxépine 3-53est aussi cytotoxique que l’isoCA-4 et possède un pouvoir d’inhibition de la polymérisation de la tubuline équivalent. Une évaluation plus poussée de son profil biologique, ainsi que celle des meilleurs représentants de chaque série chimique est actuellement en cours.

Most tumor cells rely on an efficient vascular supply for their survival, making the tumor vasculature an attractive target for anti-cancer therapy. This thesis aimed at the design and synthesis of constrained analogues of isocombretastatin A-4(isoCA-4), an antivascular agent developed in the laboratory, which exerts excellent cytotoxicities against a large panel ofcancer cell lines, and strongly inhibits tubulin polymerization. Conformationally restricted analogues of isoCA-4,featuring 1-arylnaphthalene, 5-arylbenzoxepine or 4-arylchromene skeletons were designed by computational studies andprepared by novel synthetic strategies. Of all synthesized compounds, benzoxepine analogue 3-53 strongly inhibits tubulinpolymerization and shows excellent cytotoxicities against several human cancer cell lines.