Conception, préparation & caractérisation de nanoparticules de formes complexes : Etude de leur devenir in vivo

par Olivier Cauchois

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et physico-chimie

Sous la direction de Gilles Ponchel.

Le jury était composé de Elias Fattal, Nathalie Mignet, Nicolas Tsapis.

Les rapporteurs étaient Ijeoma F. Uchegbu, Christophe Tribet.


  • Résumé

    La vectorisation est une stratégie pharmaceutique qui consiste non seulement à réduire les quantités de principe actif administrées, mais aussi à améliorer le rapport bénéfice/risque pour le patient. La délivrance cellulaire spécifique est augmentée alors que les effets secondaires causés par la délivrance non spécifique sont diminués. Pour être le plus efficace possible, différents vecteurs ont été proposés, non seulement capables d’encapsuler des molécules thérapeutiques, mais aussi d’interagir efficacement avec les cellules cibles. De ce point de vue, les nanoparticules polymères sont des objets intéressants pour cibler de manière spécifique certaines cellules, grâce à la combinaison unique d’une taille nanométrique et de la possibilité de moduler considérablement leurs propriétés physico-chimiques.A ce jour, l’influence de la morphologie des micro- et nanoparticules sur leur biodistribution est quasiment inconnue. Cependant, les rares études sur ce sujet suggèrent que la forme des objets introduits dans le corps a une influence majeure sur leur devenir dans les fluides [1], in vitro [2], et in vivo. Ainsi, l’observation des micro-organismes a déjà démontré que leur forme influence non seulement leur déplacement, mais aussi leur capacité à interagir avec les cellules et à être capturés par les macrophages.Comprendre, au niveau micro- et nanométrique l’influence de la forme sur les interactions entre les particules et les cellules présente un intérêt scientifique et pharmaceutique indéniable. Dans ce cadre, l’objectif de notre projet était d’identifier les différents mécanismes ou phénomènes que la forme peut impacter, et d’essayer de quantifier leur importance respective. De plus en plus d’études sur la fabrication de micro- et nanoparticules de formes originales émergent, mais quasiment aucune donnée ne fournit d’indication sur l’influence de la forme sur le comportement de ces objets.Pour mener à bien ce travail, nous nous sommes concentrés sur la production de particules non sphériques de formes et surfaces contrôlées, soit par une méthode d’auto-assemblage de copolymères de poly(gamma-benzyle-L-glutamate), soit par la déformation de particules sphériques. Enfin nous avons étudié l’influence in vitro de la forme sur les interactions avec des surfaces caractérisées, par résonance plasmonique de surface, sur les interactions avec des cellules (Cellules endothéliales humaines du cordon ombilical, HUVEC), et l’influence de la forme sur le devenir in vivo de ces particules. Tous ces éléments ont permis de démontrer que la forme des micro- et nanoparticules doit être considérée comme un facteur majeur pour moduler leur devenir in vivo.

  • Titre traduit

    Conception, Preparation & Characterization of nanoparticles of complex shapes : Study of their in vivo fate


  • Résumé

    The drug targeting strategy aims not only to reduce the amount of administered drugs, but also to improve the benefit/risk ratio for the patient. Specific cellular delivery is raised while toxic effects caused by non specific delivery are weakened.To be fully efficient various vectors have been proposed, which are not only able to encapsulate the therapeutic molecules, but are also meant to interact efficiently with target cells. From this point of view, polymer nanoparticles are interesting objects for specifically targeting cells because of a unique combination of a nanometric size and the possibility to considerably modulate their physico-chemical properties.To this day the influence of the morphology of micro- and nanoparticles on their biodistribution is mostly unknown. However only a few studies suggest that the shapeof objects introduced in the body has a major influence on their fate in fluids[1], in vitro [2], and in vivo. Thus the observation of micro-organisms shows that shape not only influences their displacement, but also their capacity to interact with cells and the capture by macrophages.Understanding, at the micro- and nanometric levels the influence of shape on the interaction between particles and cells presents an undeniable scientific andpharmaceutical interest. Within this framework, the objective of our project is toidentify the different mechanisms or phenomena that the shape might impact, and to try to quantify their significance. More and more studies on the fabrication of micro and nanoparticles are emerging, but almost no data referred to the influence of shape on the behavior of these objects.To realize this study, we focused on producing non spherical particles of controlledshape and surface, either by auto-assembly of copolymers of poly(gamma-benzyl-Lglutamate)or by deformation of spherical nanoparticles. Then we studied the influence of shape on the in vitro interactions with characterized surfaces throughsurface plasmon resonance, on the interactions with cells (Human umbilical veinendothelial cells, HUVEC), and on the in vivo fate of the particles. All these elements demonstrated that the morphology of micro- and nanoparticles must be considered as a major factor to modulate their in vivo fate.


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