Amélioration de la biodisponibilité orale du docétaxel au moyen de systèmes nanoparticulaires

par Silvia Mazzaferro

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et physico-chimie pharmaceutique

Sous la direction de Gilles Ponchel et de Kawthar Bouchemal.

Soutenue le 12-12-2011

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (2000-2015 ; Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine) , en partenariat avec Institut Galien Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (laboratoire) et de Physico-chimie, pharmacotechnie, biopharmacie (laboratoire) .

Le président du jury était Elias Fattal.

Le jury était composé de Kawthar Bouchemal, Frédéric Lagarce.

Les rapporteurs étaient Ghania Hamdi-Degobert, Philippe Pochart.


  • Résumé

    Rendre possible l'administration orale du docétaxel (Dtx), un puissant agent anticancéreux administré par voie intraveineuse, représente un défi important en cancérologie. Disposer de formulations administrables par voie orale, moins toxiques et mieux tolérées, représenterait une avancée majeure au plan clinique. Toutefois, plusieurs études ont montré que la très faible biodisponibilité du Dtx par voie orale résulte simultanément de : (i) sa faible solubilité aqueuse, (ii) son faible passage transépithélial au niveau intestinal, (iii) son efflux par les pompes d’efflux (P-gp) et son métabolisme par le cytochrome P450. Nous avons conçu une formulation capable de répondre simultanément à ces différents problèmes. Ainsi, nous avons tout d’abord fait appel aux cyclodextrines (CDs) pour augmenter la solubilité apparente du Dtx. La complexation du Dtx avec la méthyl-β-CD a permis d’augmenter la solubilité apparente du Dtx d’environ 5000 fois. Ce complexe a ensuite été associé à des nanoparticules(NPs) polymères composées d’un coeur de poly(cyanoacrylate d’alkyle) et recouvert en surface de chitosane thiolé afin de leur conférer des propriétés mucoadhésives et de diminuer localement le métabolisme. Ces NPs ont montré in vitro et ex vivo leur capacité à arriver intactes au niveau de l’intestin, d’y adhérer et de libérer le Dtx de manière contrôlée dans le temps, et finalement d’améliorer son absorption intestinale. Une évaluation de la toxicité de cette formulation vis-à-vis de la muqueuse intestinale suggère que l’encapsulation du Dtx dans les NPs assure une certaine protection de la muqueuse. Au final, la formulation orale proposée offre en perspective la possibilité de moduler la dose administrée, donc d’ajuster finement la posologie et finalement d’offrir au corps médical et aux patients les bénéfices d’une thérapie personnalisée.

  • Titre traduit

    Improvement of oral bioavailability of docetaxel by association to polymeric nanoparticles


  • Résumé

    Docetaxel (Dtx) is an anticancer drug widely used in therapy. However, severe allergic reactions and peripheral neurotoxicity are caused by the intravenous administration of the commercial formulation Taxotere®, requiring thus the oral administration of dexamethasone and antihistamine before infusion. In this context, there is an urgent need to design new orally administered Dtx formulations to reduce these side effects and improve the patient’s qualityof life. Dtx belongs to the Class IV of the Biopharmaceutical Classification System, which comprises substances with both low solubility in aqueous fluids and low apparent intestinal permeability. This represents a major drawback when foreseeing oral delivery. Moreover, Dtx has been shown to be substrate of biological transporters and/or metabolized in the intestinal barrier. We designed a formulation able to overcome these different problems. First of all, we solved the low solubility problem by using cyclodextrin (CDs). The complexation of Dtx with the Methyl-ß-CD allowed increasing the apparent solubility of the Dtx about 5000 times. This complex was then associated to polymeric core-shell nanoparticles (NPs) based on poly(isobutyl cyanoacrylate) coated with thiolated chitosan. Among the characteristics of this system, mucoadhesion properties are the most important for an oral administration. The presence of the positively charged chitosan chains, and the thiol groups at the surface allow NPs to adhere to the mucus layer. In vitro and ex vivo experiments showed that these NPs were able to ensure a time-controlled release of Dtx and to improve its absorption at the intestinal level. An evaluation of the local intestinal toxicity of this formulation suggests that the encapsulation of Dtx into polymeric NPs had a protective effect allowing a preservation of the mucosa integrity. The further step will be to confirm by in vivo studies if this kind of nanoparticles is able to enhance the bioavailability of Dtx allowing to display an anti-tumor activity.


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