Cibles sérotoninergiques et non sérotoninergiques des ISRS : approches pharmacologique et génétique in vivo chez la souris

par Thanh Hai Nguyen

Thèse de doctorat en Neuropharmacologie

Sous la direction de Alain Gardier et de Bruno Guiard.

Le jury était composé de Catherine Marchand, Alain Gobert.

Les rapporteurs étaient Michel Boulouard, Nasser Haddjeri.


  • Résumé

    Les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (5-HT) (ISRS) bloquent directement le transporteur de la 5-HT (SERT) et stimulent indirectement de multiples auto- et hétérorécepteurs5-HT par l’augmentation de la concentration extracellulaire de 5-HT dans la fente synaptique. Cependant, le rôle des différents récepteurs ainsi que leur interaction dans les effets thérapeutiques des ISRS restent mal connus. Nous avons tenté de les identifier à l'aide de tests neurochimiques (microdialyse intracérébrale in vivo) et électrophysiologiques en utilisant une approche pharmacologique (utilisation de escitalopram, de ligands des récepteurs 5-HT1A/2A) et génétique (utilisation de souris knock-out [KO] SERT, 5-HT1A ou 5-HT2A). Les études neurochimiques et électrophysiologiques révèlent que les auto-(1A) et hétéro-(2A) récepteursagissent de concert pour maintenir une influence inhibitrice sur le système sérotoninergique, en particulier, en réponse au escitalopram : l'absence d'un récepteur est compensée par une régulation de l'autre. Enfin, les souris KO SERT constituent un nouveau modèle pour tester le mécanisme du escitalopram dans l’augmentation des concentrations de noradrénaline (NA).

  • Titre traduit

    Serotonergic and non-serotonergic targets of SSRIs : in vivo Pharmacological and Genetic approaches in mice


  • Résumé

    Selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRIs) directly block the 5-HT transporter(SERT) and indirectly stimulate multiple 5-HT (auto- and hetero-) receptors by enhancing itsextracellular levels in the synaptic cleft, although the role of particular receptors as well asinteraction(s) among different receptors in the therapeutic effects of SSRIs is not fullyunderstood. We tried to highlight it using neurochemical (in vivo intracerebral microdialysis) andelectrophysiological tests with a pharmacological (using escitalopram, 5-HT1A/2A receptorsagonists and antagonists) and genetic (using SERT, 5-HT1A ou 5-HT2A receptor knock-out [KO]mice) approaches. Neurochemical and electrophysiological experiments indicated that 5-HT1Aauto- and 5-HT2A hetero-receptors act in concert to maintain an inhibitory influence on theserotonergic system, particularly in response of escitalopram to increased levels of endogenous 5-HT: the absence of one receptor being compensated by an up-regulation of the other. Finally,SERT knockout mice might be a new model to test the mechanism of escitalopram for anincrease of norephedrine (NE) level.


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