Extrusion-sphéronisation de produits pharmaceutiques : comparaison et transposition à échelle industrielle de procédés d’extrusion par plans d’expériences

par Amélie Désire (Désiré)

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Michel Baron et de Guy Couarraze.

Le président du jury était Pascal Werhlé.

Le jury était composé de Joël Bougaret, Bruno Paillard.

Les rapporteurs étaient Anne Gayot.


  • Résumé

    Parmi les différents procédés d’élaboration de minigranules, le procédé d’extrusion-sphéronisation présente de nombreux avantages, puisqu’il permet notamment d’élaborer des minigranules fortement chargées en principe actif et d’éviter l’emploi de solvants organiques. Ce travail a pour objectif de comparer les performances de plusieurs systèmes d’extrusion à vis, de l’échelle du laboratoire jusqu’à la transposition à l’échelle industrielle. Pour cela, des plans d’expériences ont été construits afin d’identifier les variables critiques et de sélectionner l’extrudeur le plus favorable selon différentes approches spécifiques à cette étude. En effet, le système d’extrusion idéal est défini dans ce travail comme celui donnant les meilleurs résultats en termes de productivité et de caractéristiques des minigranules (« qualité »), entraînant le moins d’impact sur le produit après transposition d’échelle (« transposabilité »), montrant le moins d’influence sur le produit lorsque la formule utilisée change (« robustesse »), et permettant d’ajuster ou d’améliorer la qualité des minigranules lorsque les conditions opératoires varient (« flexibilité »). Quelle que soit l’approche étudiée, les résultats ont permis de mettre en évidence l’influence de paramètres critiques et de leurs interactions sur les différentes réponses et ont montré des différences entre les différents systèmes d’extrusion. L’étude à l’échelle du laboratoire a permis de comparer les extrudeurs radial, dôme et frontal et a mis en évidence l’intérêt des systèmes frontal et dôme en termes de qualité des minigranules, et du système radial en termes de robustesse et de flexibilité du procédé. L’étude à l’échelle industrielle a permis de comparer les extrudeurs radial et frontal, et a permis d’identifier l’extrudeur frontal comme étant le plus favorable en termes de qualité des minigranules, de robustesse, de flexibilité et de transposabilité. Les conclusions observées à l’échelle industrielle sont donc différentes de celles considérées à l’échelle du laboratoire, pour l’étude comparative des différents systèmes. Cela confirme l’importance de tester les systèmes à échelle industrielle avant l’acquisition d’un équipement.

  • Titre traduit

    Extrusion-spheronisation of pharmaceutical products : comparison and industrial scaling-up of extrusion processes by a design of experiments approach


  • Résumé

    Among the various methods of developing minigranules, extrusion-spheronization has many advantages, particularly since it allows to develop minigranules highly charged with active pharmaceutical ingredient and to avoid the use of organic solvents. This work aims to compare the performance of several extrusion screws systems, from the lab to the scale-up at industrial scale. Designs of experiments were built to identify critical variables and compare the extruder in terms of different approaches specific to this study. As a matter of fact, the ideal extrusion system is defined in this work as the one which gives the best results in terms of productivity and pellets characteristics (“quality”), the one which shows less impact on the product after scaling-up (“scalability”), the one which shows the less influence on these same properties when the formula used changes (“robustness”), and the one which allows the possibility to adjust or improve pellets properties with operating variables (“flexibility”). Whatever the approach studied, the results allowed to highlight the influence of critical parameters and their interactions on the different responses and showed differences between the different extrusion systems. The study at lab scale compared radial, dome and axial extruders and underlined the interest of axial and dome systems in terms of pellets quality, and radial system in terms of process robustness and flexibility. The study at industrial scale compared radial and axial systems, and identified the axial system as the most favorable in terms of pellets quality , robustness, flexibility and scalability. The conclusions observed at industrial scale are different from those observed at lab scale for the different systems comparative study. This confirms the importance to test systems at industrial scale before investing in one equipment.


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