Les mécanismes de réponse à l'inflammation chronique dans le foie stéatosique et les conséquences sur l'homéostasie cellulaire et la cancérogénèse

par Davide Degli Esposti

Thèse de doctorat en Physiopathologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Christian Poüs et de Antoinette Lemoine.

Le président du jury était Catherine Guettier.

Le jury était composé de Carmen Peralta.

Les rapporteurs étaient Filomena Conti, Valérie Paradis.


  • Résumé

    Le foie est un organe essentiel à la vie chez tous les mammifères. C’est un organe central du métabolisme énergétique et de la détoxification des substances xénobiotiques auxquelles l’individu est exposé. Le foie est la cible d’agressions diverses, telles que les virus, l’alcool, les substances chimiques présentes dans l’alimentation ou l’environnement. Il peut également subir destransformations pathologiques profondes, lors du diabète ou de l’obésité par exemple.La stéatose hépatique, caractérisée par une accumulation de triglycérides sous forme de vésiculesgénérant une réponse inflammatoire, est connue depuis de nombreuses années. Son étude a permisde définir un modèle en deux étapes (« two hits ») indispensables à la genèse d’une stéatohépatite ou NASH. La première est l’accumulation de lipides, la seconde consiste en la genèse d’un stress oxydant et la libération de cytokines. La NASH est une des conséquences pathologiques du syndrome métabolique au cours duquel une résistance des tissus à l’insuline se développe.Récemment, la composition des lipides accumulés dans la NASH a été décrite et montre la présence de cholestérol libre et de différents métabolites des acides gras dont la toxicité est grande mais variable. De façon surprenante, une nouvelle hypothèse tend à émerger quant aux rôles protecteurs de certaines catégories de lipides. En effet, le stockage des triglycérides sous forme de vésicules pourrait être un mécanisme de survie cellulaire (Neuschwander-Tetri, 2010). Il s’agirait principalement d’une tolérance à la mort cellulaire par nécrose ou apoptose. Dans ce contexte,l’activation de l’autophagie serait capitale et la nécrose ne serait plus un mécanisme non contrôlé,mais au contraire un système finement régulé.Des données expérimentales récentes suggèrent l’existence d’un réseau complexe d’interactions moléculaires qui lient, dans la NASH comme dans le cas de la cancérogenèse, le métabolisme énergétique, la réponse inflammatoire systémique et tissulaire et des altérations subcellulaires, telles que les lésions des mitochondries et du réticulum endoplasmique.Nous avons utilisé le cas particulier du préconditionnement ischémique, une technique chirurgicale qui consiste, grâce à de courtes périodes d’occlusion vasculaire avant l’ischémie, à conférer au tissu une protection contre les lésions d’ischémie/reperfusion (I/R), pour étudier les mécanismes de survie mis en place par les hépatocytes stéatosiques au cours d’un stress d’I/R. Dans deux contextes différents, celui d’une ischémie chaude au cours d’une hépatectomie partielle et celui d’une ischémie froide au cours de la transplantation hépatique, nous avons montré que l’autophagie peut jouer un rôle central dans la protection des hépatocytes stéatosiques. Cependant, il est envisageable qu’un dysfonctionnement de l’autophagie pourrait conduire à la genèse d’altérations cellulaires comme une instabilité génomique, caractéristique de la transformation cancéreuse. L’équilibre entre la survie et la mort cellulaire dépend donc de l’intégration de cette signalisation complexe, qui concerne l’état énergétique de la cellule, la réponse aux stress transitoires et l’adaptation aux stress chroniques. Dans ce contexte, l’autophagie semble jouer un rôle central dans l’intégration de la réponse aux stress (Kroemer et al 2010), ce qui pourrait favoriser directement ou indirectement la transformation cancéreuse d’une cellule.L’amélioration de la compréhension des mécanismes impliqués dans la tolérance et la survie des hépatocytes chargés de lipides en réponse à un stress inflammatoire, ischémique ou du réticulum endoplasmique semble donc essentielle. Elle permettrait en effet la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques qui pourraient améliorer la prise en charge des patients, augmenter le nombre de greffons disponibles pour les greffes, et la prévention des risques cancérogènes pour le foie.

  • Titre traduit

    Response mechanisms to chronic inflammation in steatotic liver and consequences on cellular homeostasy and carcinogenesis


  • Résumé

    Liver is a an essential to life organ in all mammals. It plays a central role in energy and drug metabolism. Liver is constantly challenged by damaging compounds such as viruses, alcohol and chemicals from food intake or from the environment. It can also undergo some deep pathological transformations, e.g. in diabetes or obesity. Liver steatosis has been known for many years, it is defined as an accumulation of triglycerides vesicles generating an inflammatory response in hepatocytes. A « two step hypothesis » has been proposed for the genesis of Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH). The first step is the fat accumulation, the second step involves the generation of an oxidative stress and the release ofcytokines. NASH is one of the pathological consequences of metabolic syndrome, when insulin resistance occurs in the tissues.The composition of accumulated fat in NASH has been recently described and reveals the presence of free cholesterol and different fatty acids metabolites with a high but variable toxicity. Surprisingly, a new hypothesis tends to emerge about the protective effects of some types of lipides.Triglyceride storage in vesicles could indeed be a survival mechanism for cells (Neuschwander-Tetri, 2010). It is assumed that it would mainly result in an tolerance to cell death by necrosis orapoptosis. In this context, (activation of) autophagy would play a key-role and necrosis, usually an uncontrolled mechanism, would become accurately regulated. Similarly to oncogenesis, recent experimental data in NASH suggest that energy metabolism,systemic and tissular inflammatory response and subcellular alterations such as impaired mitochondria and ER are connected in a complex network of molecular interactions. Ischemic preconditioning (IP) is a surgical technique consisting of brief periods of vascular occlusion which confer protection against subsequent ischemia/reperfusion via endogenous protective mechanisms. We investigated the survival mechanisms set up by steatotic hepatocytes during I/R, with or without IP. In the following two situations, warm ischemia during partial hepatectomy and cold ischemia during liver transplantation, we pointed out that autophagy can play a central role in steatotic hepatocytes protection. However, an autophagy dysfunction might result in the generation of cellular impairments such as genomic instabilities, typical features of oncogenic transformation. Therefore, the balance between cell survival or death depends on the integration of a complex signaling, taking into account the cellular energetic state, the cell response to transient stress and its adaptation to chronical stress. In that context, autophagy seems to play a central role in the integration of stress response (Kroemer et al Mol Cell 2010), which could promote, directly or indirectly the malignant cell transformation.Therefore, it seems essential to improve the understanding of mechanisms involved in tolerance and survival of lipid-full hepatocytes in response to an inflammatory, ischemic or ER stress. Indeed, this would help developing new therapeutical strategies to improve patients care, increase the number of available grafts for transplants, and prevent cancer risks in liver.

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