Immuno-Modulation Properties of Lactobacillus delbrueckii

par Clarissa Santos Rocha

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Maarten Van De Guchte.

Le président du jury était Armel Guyonvarch.

Le jury était composé de Maarten Van De Guchte, Armel Guyonvarch, Bruno Pot, Jozef Vanderleyden, Philippe Langella, Vasco Azevedo.

Les rapporteurs étaient Bruno Pot, Jozef Vanderleyden.

  • Titre traduit

    Propriétés immuno-modulatrices de Lactobacillus delbrueckii


  • Résumé

    Lactobacillus delbrueckii est une bactérie laitière non commensale qui transite dans notre tractus gastro-intestinal du fait de son utilisation dans les produits laitiers fermentés, notamment les yaourts. Nous avons cherché à déterminer les profils immuno-modulateurs de 59 souches de L. delbrueckii subsp. lactis et subsp. bulgaricus. Nous avons d'abord criblé notre panel de souches sur leur capacités à inhiber l'activation de NF-kB par le TNF-α dans des cellules HT-29. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une variabilité des capacités immuno-modulatrices chez ces souches en repérant des souches aux capacités anti- ou pro-inflammatoires. Nous avons retenu les deux souches les plus anti-inflammatoires (L. delbrueckii subsp. lactis CNRZ327 et 333) et avons observé qu'elles perdaient leurs effets après traitement à la trypsine suggérant que les effecteurs inhibant l'activation de NF-kB soient de nature protéique. Nous avons pu aussi déterminer que cette inhibition passait par la réduction de la phosphorylation d'IkB affectant la translocation de NF-kB dans le noyau. Nous avons ensuite testé ces deux souches dans un modèle murin de colite induite au DSS. La souche CNRZ327 a amélioré de façon significative les dommages induits par le DSS confirmant ainsi ses effets anti-inflammatoires in vivo. Nous avons ensuite tenté de déterminer les mécanismes des effets anti-inflammatoires de la CNRZ327. Cette souche i) augmente les taux d'IgA sécrétoires; ii) module la production de TGF-β dans le colon et de l'IL-6 et de l'IL-10 dans la rate; iii) augmente les cellules T régultrices CD4+Foxp3+ dans la rate et les ganglions cécaux et iv) module la fréquence des cellules dendritiques TLR2+2 and TLR4+. Nos travaux constituent la première démonstration d'effets immuno-modulateurs d'une souche de lactobacille laitier. Les lactobacilles laitiers très présents dans nos aliments laitiers fermentés peuvent ainsi moduler notre réponse immune et influencer ainsi notre santé.


  • Résumé

    The work presented in this thesis aims to review the present knowledge on bacteria-host interactions in the GI tract, and to demonstrate the immune modulatory effects of Lactobacillus delbrueckii, a non-commensal dairy bacterium that is in constant transit in our GI tract through the ingestion of fermented food products, like milk and cheese.The main results presented in this thesis can be divided into two parts. In the first part we revisited the anti-inflammatory properties of L. delbrueckii by screening a collection of different strains for their ability to inhibit TNF-α-induced NF-kB activation in an IEC cell line. Our results demonstrated the existence of inter strain variation for immune modulation properties in the L. delbrueckii species. Two of the most effective strains completely lost their ability to suppress NF-kB after trypsin treatment, indicating that the bacterial effectors involved in the NF-kB modulation are proteinaceous in nature. We also showed that L. delbrueckii inhibits NF-kB activation by reducing the phosphorylation of IkB, which would affect translocation of NF-kB to the nucleus. Based on our in vitro results, we selected three strains for tests in a DSS model of experimental colitis. One of the strains tested, L. delbrueckii subsp.Lactis CNRZ327 (Lb CNRZ327) consistently improved the DSS-induced damage, thus confirming its anti-inflammatory properties in vivo. The second part of my thesis was dedicated to the study of the mechanisms involved in the anti-inflammatory effects of L. delbrueckii in the DSS-model of colitis. Lb CNRZ327 showed a tendency to increases s-IgA levels, modulates the production of TGF-β in colonic tissue, and of IL-6 and IL-10 in the spleen, expands the frequency of CD4+Foxp3+ regulatory T cells in the spleen and CLN during colitis and modulates the frequencies of TLR2 and TLR4 expressing dendritic cells in the cecal lymph nodes. TLR2 appears to be involved in Lb CNRZ327 recognition and affect IL-12 production in BMDM. This is the first demonstration of systemic immune modulation effects exerted by a dairy Lactobacillus. The results of this study show that dairy lactobacilli that often are part of a regular diet can modulate innate immune responses and may thus affect health more than generally thought.


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