Étude de la synthèse totale de tétrahydroisoquinoléines naturelles : quinocarcine, Tétrazomine et Lémonomycine. : rapide accés aux α-amidosulfures et leur utilisation en tant que précurseurs de N-acylimines dans la réaction de Friedel-Crafts

par Nicolas George

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Géraldine Masson et de Jieping Zhu.

Soutenue le 24-11-2011

à Paris 11, dans le cadre de Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud, en partenariat avec Institut de Chimie des Substances Naturelles (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Marie Beau.

Le jury était composé de Géraldine Masson, Jieping Zhu, Jean-Marie Beau, François Couty, Jean-François Poisson, Yannick Evanno.

Les rapporteurs étaient François Couty, Jean-François Poisson.


  • Résumé

    La quinocarcine, la tétrazomine et la lémonomycine constituent une sous-famille appartenant à la famille des tétrahydroisquinoléines trisubstituées naturelles. Ce sont des puissants agents cytotoxiques et possèdent de nombreuses activités biologiques telles qu’antitumorales et antibiotiques. Leur complexité structurale, leurs intérêts biologiques ainsi que leur faible rendement d’extraction du milieu naturel font de ces molécules des cibles attrayantes pour les chimistes de synthèse.Ces trois molécules sont constituées d’une tétrahydroisoquinoléine différemment substitué fusionnée avec un diazabicycle[3.2.1]octane commun. Le but de ce projet était de mettre au point une stratégie commune à cette sous-famille et divergente grâce à la synthèse du diazabicyclooctane en premier. Une première stratégie faisant intervenir une aziridine n’a pas permis de construire le bicycle. Cet objectif a été réalisé grâce à une seconde stratégie. Elle repose sur une première cyclisation d’un hémiaminal puis d’une cyclisation par addition nucléophile d’un éther d’énol silylé sur un N-acylimmonium formé in situ au départ d’un N,S-acétal.Parallèlement à cette étude synthétique, nous avons mis au point une réaction multicomposant séquentielle qui permet l’accès rapide et général aux a-amidosulfures, comblant un manque dans la littérature. Ensuite nous avons étudié la réactivité de ces composés en tant que précurseurs simples de N-acylimines en conditions acides douces. Trois conditions réactionnelles, nous ont permis d’accéder à cette objectif : l’utilisation stœchiométrique d’acétate d’argent, catalytique d’acide phosphorique ainsi que le NIS en quantité stœchiométrique et catalytique. Cette dernière réaction est très attrayante. En effet, ce réactif doux et neutre permet l’élimination efficace du thiol formant la N-acylimine puis son activation pour se faire piéger in situ par un nucléophile. Les rendements atteints sont très hauts en moins de 5 minutes.

  • Titre traduit

    Study toward the total synthesis of natural tetrahydroisoquinolines : quinocarcin, tetrazomin and lemonomycin. : rapid acces to α-amidosulfide and its use as N-acylimines precursor in the Friedel-Crafts reaction


  • Résumé

    Quinocarcin, tetrazomin and lemonomycin constitute a subfamily belonging to the family of natural trisubstituted tetrahydroisquinolines. These are powerful cytotoxic agents and have many biological activities such antitumor and antibiotics. Their structural complexity, biological interests and their low efficiency of extraction of the natural environment make these molecules attractive targets for synthetic chemists.These three molecules are constituted of differently substituted tetrahydroisoquinoline diazabicycle merged with a [3.2.1] octane common. The purpose of this project was to develop a common strategy in this subfamily and divergent with the synthesis of diazabicyclooctane first.A first strategy involving an aziridine failed to build the bicycle. This objective was achieved through a second strategy. It is based on a first cyclization of hemiaminal followed by cyclization of nucleophilic addition of a silyl enol ether of an N-acylimmonium formed in situ from a N, S-ketal.Along with this synthetic study, we developed a multicomponent reaction sequence that allows quick general access to -amidosulfides, filling a gap in the literature. Then we studied the reactivity of these compounds as simple precursors of N-acylimines in mild acidic conditions. Three reaction conditions allowed us to reach this goal: the use of stoichiometric silver acetate, phosphoric acid as catalyst and NIS in catalytic and stoichiometric amount. This last reaction is very attractive. Indeed, this sof and neutral reagent allows the efficient removal of the thiol forming the N-acylimine and its activation to be trapped in situ by a nucleophile. The yields are very high in less than 5 minutes.

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