Utilisation des nanoparticules pour ameliorer les performances de la hadrontherapie

par Erika Porcel

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Sandrine Lacombe.

Soutenue le 10-11-2011

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud , en partenariat avec Institut des sciences moléculaires d'Orsay (laboratoire) .

Le président du jury était Jacques Bittoun.

Le jury était composé de Sandrine Lacombe, Jacques Bittoun, François Estève, Stéphane Roux, Evelyne Sage, Katsumi Kobayashi.

Les rapporteurs étaient François Estève, Stéphane Roux.


  • Résumé

    Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde, trouver des traitements plus efficaces est donc d’un intérêt majeur. La radiothérapie conventionnelle utilisant des rayons X peut détruire des tumeurs, mais provoque des effets secondaires nocifs pour les tissus sains environnants. L'hadronthérapie est un outil utilisant des ions pour irradier la tumeur et qui s’avère très efficace pour le traitement du cancer. Les propriétés physiques particulières des ions permettent de mieux cibler et donc d’irradier un volume bien défini comme la tumeur. Afin de renforcer le ciblage et l'efficacité des traitements, une amplification de la mort cellulaire spécifiquement dans la tumeur est nécessaire. Pour améliorer les traitements, nous proposons une stratégie innovante qui combine des nano-médicaments et l'irradiation par des ions rapides.Nous avons déjà montré que les sels de platine renforcent fortement l’endommagement à l'ADN induit par les différentes irradiations (telles que les rayons X et les ions rapides) et accélèrent la mort des cellules. Cet effet est attribué à l'ionisation des électrons du platine en couche interne par les électrons produits le long de la trace, suivi par la désexcitation Auger du métal. Ces électrons Auger peuvent induire des dommages de façon directe ou par effet indirect via les radicaux produits dans l’eau. Le défi est de déposer ces sensibilisateurs dans la tumeur. Les développements récents en matière de nanotechnologie apportent de nouvelles perspectives par l’utilisation de nanoparticules, qui peuvent être fonctionnalisées afin de cibler des tissus spécifiques.Notre étude montre que l'irradiation avec des ions carbone provenant du HIMAC (centre médical Japonais, leader en hadronthérapie) en présence de ces nanoparticules induit une augmentation significative des dommages à l'ADN. En particulier, notre travail permet de comprendre que cette combinaison induit des dommages plus complexes que lorsque les sels de platine sont utilisés. Cet effet est expliqué par l'auto-amplification des cascades d'électrons Auger à l'intérieur des nanoparticules. Des radicaux de l'eau sont produits à l'échelle de l’ADN et conduisent à son endommagement. Cette amplification des dommages a été observée dans les cellules vivantes en présence de nanoparticules bien qu’elles se trouvent exclusivement dans le cytoplasme. L’amplification des dommages décrite pour l’ADN peut avoir lieu dans n'importe quelle molécule contenue dans le cytoplasme ce qui peut mener à la destruction d’organites.Ce travail à l'interface de la physique, de la chimie et de la biologie présente un fort intérêt pour l'élaboration de protocoles médicaux tels que l'hadronthérapie et la nanomédecine, ceci afin d’améliorer l'efficacité et la précision des traitements.

  • Titre traduit

    Improvement of hadrontherapy by addition of nanoparticles


  • Résumé

    Cancer is one of the major causes of death in the world, finding more effective treatments is therefore of major interest. Conventional radiotherapy using X-rays can destroy tumors but causes harmful side effects to surrounding healthy tissues. The hadrontherapy is a powerful tool for cancer treatment which uses ions to irradiate the tumor. The particular physical properties of ions allow better targeting, and therefore, an irradiation of the well-defined volume of the tumor. In order to further enhance the targeting and the efficiency of the treatments, an amplification of the cell death rate specifically in the tumor is of strong interest. To improve treatments, we propose an innovative strategy that combines nano-drugs and irradiation by fast ions.We already showed that platinum salts enhance strongly DNA damage induced by different radiations (such as X-rays and fast ions) and accelerate cell death. This effect is attributed to the ionization of inner shell electrons of platinum by the electrons produced along the track, followed by Auger de-excitation of the metal. These Auger electrons can induce damage by direct or indirect effect (water radicals mediated). The challenge is to locate these sensitizers in the tumor. Recent developments in nanotechnology pointed out new perspectives by using nanoparticles, which can be functionalized to target specific tissues.Our study shows that irradiation with carbon ions from HIMAC (Japanese medical center, leader in hadrontherapy) in presence of these nanoparticles induces a significant increase of DNA damage. In particular, our work helps to understand that this combination induces more complex lethal damage compared to platinum salts. This effect is explained by the auto-amplification of Auger electron cascades inside the nanoparticles. Numerous water radicals are produced at DNA scale leading to its damage. Same observation of damage amplification has been made in living cells loaded with nanoparticles while they stay exclusively in the cytoplasm. The amplification of damage described on DNA can occur in a cytoplasm included molecule and may induce organelle destruction.This work at the interface of physics, chemistry and biology finds strong interest for developing medical protocols such as hadrontherapy and nanomedicine improving effectiveness and accuracy of treatment.


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