Etude de thérapies génique et pharmacologique visant à restaurer les capacités cognitives d’un modèle murin de la Dystrophie musculaire de Duchenne

Gene and pharmacological therapies to restore cognitive abilities of a mouse model of Duchenne muscular Dystrophy

• Auteur / Autrice : Caroline Perronnet
• Direction : Serge Laroche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 21/01/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Daniel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Rivier, Cyrille Vaillend
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Micheau, Alvaro Rendon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synapses

Protéines du cytosquelette

Myopathie pseudo-hypertrophique de Duchenne

Mots clés libres

Dystrophie Musculaire de Duchenne

Souris mdx

Déficits cognitifs

Comportement

Cytosquelette

Dystrophine

Utrophine

Synapse

Clustering de récepteurs

Thérapie, Saut d’exon, Butyrate

Arginine, Oxyde nitrique.

Duchenne Muscular Dystrophy

Mdx mouse

Cognitive deficits

Behaviour

Cytoskeleton

Dystrophin

Utrophin

Synapse

Receptor clustering

Therapy

Exon skipping

Résumé

L’objectif était d’évaluer l’efficacité de thérapies développées pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD, due à des mutations du gène de la dystrophine) dans la restauration de déficits cognitifs associés à ce syndrome. Deux pistes thérapeutiques visant à compenser les altérations cérébrales liées à la perte de dystrophine ont été explorées chez les souris mdx, modèle de DMD. Une approche pharmacologique basée sur la surexpression de l’utrophine, homologue de la dystrophine, n’améliore pas les déficits comportementaux des souris mdx. Par contre, une intervention génique basée sur l’épissage de l’exon muté conduit à la restauration d’une dystrophine endogène et une récupération d’altérations cérébrales comme l’agrégation des récepteurs GABAA et la plasticité synaptique hippocampique. Ceci suggère un rôle de la dystrophine dans la plasticité du cerveau adulte et l’applicabilité de cette approche de thérapie génique au traitement des altérations cognitives de la DMD.

Therapies have been developed to treat Duchenne muscular dystrophy (DMD, due to mutation in the dystrophin gene), but their ability to restore the cognitive deficits associated with this syndrome has not been yet studied. We explored two therapeutic approaches to compensate for the brain alterations resulting from the loss of dystrophin in the mdx mouse, a model of DMD. A pharmacological approach based on the overexpression of utrophin, a dystrophin homologue, does not alleviate the behavioural deficits in these mice. In contrast, a genetic intervention based on the splicing of the mutated exon leads to the restoration of endogenous dystrophin and a recovery of brain alterations such as the clustering of GABAA receptors and hippocampal synaptic plasticity in mdx mice. These results suggest a role for dystrophin in adult brain plasticity and indicate that this gene therapy approach is applicable to the treatment of cognitive impairments in DMD.