Dynamiques cellulaires de l'activité cytotoxique des cellules Natural Killer et T CD8+ au cours de réponse immunitaires anti-tumorales

par Jacques Deguine

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Philippe Bousso.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les cellules Natural Killer (NK) et les cellules T CD8+ sont toutes deux capables de lyser certaines cellules tumorales, notamment grâce à l'exocytose de granules cytotoxiques au contact avec leur cible. Toutefois, leurs mécanismes de reconnaissance sont différents, les cellules T CD8+ pouvant reconnaître certains antigènes tumoraux alors que les cellules NK possèdent des récepteurs comme NKG2D, capables de reconnaître des "ligands de stress". Afin de déterminer comment l'engagement de ce récepteur affecte les dynamiques des cellules NK, nous avons visualisé leur comportement au sein de tumeurs EL4 exprimant Rae-ß par microscopie biphotonique. Ce ligand NKG2D induit l'accumulation de cellules NK mobiles au sein des tumeurs, alors que seul un faible nombre de cellules NK immobiles infiltre les tumeurs EL4 en l'absence de Rae-lp. De manière intéressante, la majorité des cellules NK établit des contacts de courte durée avec les cellules EL4 Rae-l|3, alors que les cellules T CD8+ forment des contacts de longue durée avec des cellules exprimant un antigène modèle. In vitro, les contacts formés entre les cellules NK et leurs cibles sont cytotoxiques mais n'induisent pas de flux calciques importants ou d'adhésion forte, alors que les contacts formés par les cellules T CD8+ sont remarquablement stables mais nécessitent un influx calcique pour être maintenus. Les données présentées ici indiquent que bien que les cellules NK et T CD8+ utilisent les mêmes molécules cytotoxiques, leurs dynamiques sont remarquablement différentes. Les stratégies distinctes utilisées par les cellules NK et T CD8+ ouvrent notamment la voie à l'étude d'approches utilisant cette forme de complémentarité.

  • Titre traduit

    Cellular dynamics of Natural Killer and CD8+ T cells lytic activity during anti-tumoral immune responses


  • Résumé

    Natural Killer (NK) and CD8+ T cells, respectively of the innate and adaptive immune System, can both participate in tumor cell lysis through the exocytosis of lytic granules during interactions with their targets. However, while CD8+ T cells are specific for given tumor antigens, NK cells more broadly recognize stress through receptors such as NKG2D, whose ligands are expressed upon cellular stress. To understand how NKG2D receptor engagement influences intratumoral NK cell dynamics, we performed intravital two-photon imaging on solid EL4 tumors expressing the ligand Rae-lp. Expression of this ligand induced a sharp increase in intratumoral NK cell density and motility, whereas only a few immotile NK cells could be observed within a control EL4 tumor. Strinkingly, most NK cells established transient contacts with EL4 Rae-ß tumor cells, while CD8+ T cells interactions with related tumor cells expressing a recognized antigen were stable and long-lasting. We also performed in vitro conjugation experiments to characterize the underlying mechanism of NK and CD8+ T cell behavior and found that while NK cells can eliminate their targets efficiently, their adhesion to targets and the calcium influx during this process were limited. On the other hand, T cell conjugation to a tumor cell expressing a specific antigen induced a robust calcium influx that was critical for the strong adhesion. Altogether, we demonstrate here that while NK and CD8+ T cells use the same molecular effectors during cytotoxicity, they do so with remarkably distinct dynamics. These different behaviors might open the way to immunotherapeutic strategies exploiting the potential synergy of these two cell types.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (132 f.)
  • Annexes : 284 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 237
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