Implication du système de réparation des mésappariements dans la maturation terminale des anticorps chez l'homme

par Pauline Gardès

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Anne Durandy.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    La maturation terminale des anticorps (Ac) entraîne la production d'Ac, d'une part d'isotypes diversifiés, par le mécanisme de commutation de classe (CSR), et d'autre part de forte affinité pour l'antigène, par l'introduction d'hypermutations somatiques (SHM). Ces deux voies reposent sur l'introduction de modifications dans le locus génétique codant les Ac. L'étude de patients présentant des défauts de maturation terminale des anticorps a largement contribué à la compréhension de ces mécanismes. L'analyse de souris invalidées a permis d'impliquer le système de réparation des mésappariements (MMR) dans ces voies, mais très peu de données dont disponibles chez l'Homme à ce sujet. Le but de cette thèse a été d'étudier l'implication du MMR dans les mécanismes de CSR et SHM chez l'Homme. Pour ce faire, nous avons analysé 18 patients portant des mutations homozygotes ou bi-alléliques de gènes codant différents facteurs du MMR : PMS2, MLH1 et MSH6. Nous avons mis en évidence un défaut de CSR in vivo et in vitro chez ces patients, indiquant que les facteurs du MMR sont des acteurs de cette voie. L'étude des différentes étapes du CSR a montré que PMS2 est impliqué dans la génération de cassures double-brin dans l'ADN, alors que MSH6 pourrait avoir un rôle supplémentaire en aval de cette étape. De plus, nos résultats indiquent que MSH6, mais non PMS2 et MLH1, intervient dans le mécanisme d'introduction des SHM. L'étude de mutants naturels humains, bien que complexe, nous a permis de mettre en évidence des rôles des facteurs du MMR dans les mécanismes de maturation terminale des Ac.

  • Titre traduit

    The Mismatch repair machinery is involved in human antibody maturation process


  • Résumé

    Antibody (Ab) maturation relies on two mechanisms: Class Switch Recombination (CSR) and Somatic Hypermutations (SHM), both occuring through DNA rearrangements in the gene encoding Ab. The CSR results in the production of different isotypes of Ab and the introduction of SHM leads to the production of Ab with increased affinity for the antigen. The analysis of patients suffering from Ab maturation defects has provided new insights into the mechanisms underlying CSR and SHM. The study of knockout mice suggested that the Mismatch Repair (MMR) machinery is involved in these mechanisms, however very little is known about this in humans. The aim of this work was to study the involvement of MMR factors in the human Ab maturation process. We analysed 18 patients carrying homozygous or biallelic mutations of different MMR genes : PMS2, MLH1 or MSH6. We showed that CSR is defective in these patients in vivo and in vitro, leading to the conclusion that MMR factors are actors of the CSR mechanism. The study of the different steps of CSR showed that PMS2 is responsible for the introduction of DNA breaks, whereas MSH6 could play an additional role downstream of this step. Moreover, our data reveal that MSH6, unlike PMS2 and MLH1, is involved in the introduction of SHM. The study of natural human mutants, though complex, provide evidence that MMR factors play a role in the Ab maturation mechanisms.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (229 f.)
  • Annexes : 235 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 229
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9698
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