Rôle de RXR sur la transformation par PML-RARα

par Juliane Halftermeyer

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Hugues de Thé.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    RXRA and the PML/RARA mediated transformation


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    La leucémie aigüe promyélocytaire (LAP) est une maladie rare présentant une prolifération anormale de cellules bloquées au stade promyélocyte, majoritairement caractérisée par la translocation t(15,17) et la formation de la protéine de fusion PML-RARa. PML-RARa induirait notamment l'extinction de gènes essentiels à la différenciation des cellules myéloïdes. In vivo, les protéines RXR (Retinoid X Receptor) sont importantes dans ces mécanismes de transformation par PML-RARa. J'ai développé un modèle ex vivo de cellules primaires de moelle osseuse de souris transformées par PML-RARa dans lesquelles les RXRs peuvent être excisés de façon inductible. La perte des RXRs induit une baisse de la clonogénicité des cellules transformées et une diminution significative de leur survie en culture liquide. J'ai créé une lignée de souris RXRaf/f, RXRbf/f, RXRg-/- PML-RARa, et obtenu, suite à l'introduction de FLT3-ITD, une leucémie dans laquelle les RXRs peuvent être excisés de façon inductible. L'excision des RXRs in vivo provoque une différenciation des cellules leucémiques, comme observé en réponse à un traitement à l'acide rétinoïque (AR), mais sans dégradation de PML-RARa. La perte des RXRs permet aussi un allongement de la survie des souris leucémiques. La différenciation observée en réponse aux différents traitements de la LAP était considérée comme le résultat de la transcription active par PML-RARa. Cependant, mes résultats soutiennent un modèle de différenciation induite par la simple dérépression des gènes cibles de l'AR. La validation de ce nouveau modèle nécessite néanmoins l'étude de la liaison de PML-RARa à l'ADN en présence ou en absence de RXRa.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (151 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 301 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 194
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8787
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