Stress dependent regulation of p53 and Mdm2 mRNA translation

par Madhavsai K. Gajjar

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Robin Fåhraeus.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


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  • Résumé

    Plus de 50% des cancers chez l'homme sont dus à des mutations de la protéine p53. Mdm2 joue un rôle majeur dans le contrôle de l'activité de p53, en induisant soit sa dégradation, soit au contraire sa synthèse. Récemment, notre équipe a montré que Mdm2 induit la synthèse de p53 en se liant avec PARNm de p53. Cependant, les mécanismes moléculaires responsables de cette dualité du rôle de Mdm2 ne sont pas encore élucidés. Les résultats présentés dans ce travail montrent qu'en cas de stress génotoxique, p53 induit la synthèse de Mdm2. Il s'ensuit également une phosphorylation ATM-dépendante de Mdm2 au niveau de sa serine 395 ; cette phosphorylation est cruciale pour l'interaction p53 ARNm - Mdm2 et l'activation de la voie p53. De plus, cet événement conduit à une SUMOylation de Mdm2 et à sa relocalisation dans le nucléole. En réponse à un stress de l'ADN, le mutant Mdm2-S395A seul, fusionné à SUMO1 est suffisant pour sa localisation dans le nucléole. Toute interférence dans l'interaction p53 ARNm - Mdm2 bloque la stabilisation de p53 et son activation en cas de stress. Les résultats présentés dans cette thèse montrent comment, en réponse à un stress génotoxique, l'activation de la voie ATM peut induire le passage de Mdm2 d'un état de régulateur négatif à celui de régulateur positif de p53, via la très forte interaction de l'ARNm p53 à Mdm2. Cette étude aide à mieux comprendre comment les régulations respectives des protéines p53 et Mdm2 s'organisent en réponse à un dommage à l'ADN. Mieux connaître les mécanismes moléculaires spécifiques mis en place en fonction de différents stress cellulaires pourrait aider à établir de nouvelles approches thérapeutiques anti-cancéreuses.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (171 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 342 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 184
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