Stress dependent regulation of p53 and Mdm2 mRNA translation

par Madhavsai K. Gajjar

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Robin Fåhraeus.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Régulation de la traduction des ARNm de p53 et Mdm2 en fonction du stress


  • Résumé

    Plus de 50% des cancers chez l'homme sont dus à des mutations de la protéine p53. Mdm2 joue un rôle majeur dans le contrôle de l'activité de p53, en induisant soit sa dégradation, soit au contraire sa synthèse. Récemment, notre équipe a montré que Mdm2 induit la synthèse de p53 en se liant avec PARNm de p53. Cependant, les mécanismes moléculaires responsables de cette dualité du rôle de Mdm2 ne sont pas encore élucidés. Les résultats présentés dans ce travail montrent qu'en cas de stress génotoxique, p53 induit la synthèse de Mdm2. Il s'ensuit également une phosphorylation ATM-dépendante de Mdm2 au niveau de sa serine 395 ; cette phosphorylation est cruciale pour l'interaction p53 ARNm - Mdm2 et l'activation de la voie p53. De plus, cet événement conduit à une SUMOylation de Mdm2 et à sa relocalisation dans le nucléole. En réponse à un stress de l'ADN, le mutant Mdm2-S395A seul, fusionné à SUMO1 est suffisant pour sa localisation dans le nucléole. Toute interférence dans l'interaction p53 ARNm - Mdm2 bloque la stabilisation de p53 et son activation en cas de stress. Les résultats présentés dans cette thèse montrent comment, en réponse à un stress génotoxique, l'activation de la voie ATM peut induire le passage de Mdm2 d'un état de régulateur négatif à celui de régulateur positif de p53, via la très forte interaction de l'ARNm p53 à Mdm2. Cette étude aide à mieux comprendre comment les régulations respectives des protéines p53 et Mdm2 s'organisent en réponse à un dommage à l'ADN. Mieux connaître les mécanismes moléculaires spécifiques mis en place en fonction de différents stress cellulaires pourrait aider à établir de nouvelles approches thérapeutiques anti-cancéreuses.


  • Résumé

    The p53 protein is found to be mutated in 50% of the human cancers. Mdm2 plays a key role in controlling p53 activity either by targeting p53 for degradation or promoting its synthesis by binding to p53 mRNA. Recently our team was able to show that the p53 mRNA-Mdm2 interaction supports the p53 synthesis. However, this dual role of Mdm2 and molecular mechanism underlying it is not clearly understood. The results presented here show that in response to genotoxic stress p53 up-regulates Mdm2. Also in response to DNA damage, ATM dependent phosphorylation of Mdm2 at S395 is crucial for p53 mRNA-Mdm2 interaction and for activation of p53 pathway. Furthermore, this event leads to SUMO-conjugation of Mdm2 and its localization to nucleoli. Also interestingly during DNA damage, the Mdm2 S395A mutant fused to SUMO1 was sufficient for it to be localized to nucleoli. Any interfering with the p53 mRNA-Mdm2 interactions will prevent p53 stabilization and activation in response to DNA damage. This thesis shows how upon activation of ATM kinase in response to genotoxic stress, can help in switching the Mdm2 from a negative to a positive regulator of p53 protein via the stronger interaction between p53 mRNA-Mdm2. This study helps to understand better, how the regulation of p53 protein and Mdm2 takes place in response to DNA damage. Better understanding of these molecular mechanisms would also help to establish new therapeutic approach for treating malignant tumors.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (171 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 342 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 184
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