Modulation de l'autophagie lors de la réactivation de l'EBV par le TGF β1

par Aurélie Hippocrate

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Irène Joab.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le virus d'Epstein-Barr (EBV) est un virus ubiquitaire appartenant à la sousfamille des gamma-herpesvirinae et est le premier virus humain à avoir été associé à des tumeurs. L'EBV est associé à des lymphoproliférations malignes et des carcinomes. Des travaux ont montré que la réactivation du virus semble essentielle au développement tumoral mais les mécanismes impliqués sont mal connus. Il a été démontré in vitro que le Transforming Growth Factor bêta 1 (TGF-P1 pouvait déclencher la réactivation de TEBV. Il est essentiel de caractériser les effets de la réactivation de l'EBV sur la cellule hôte afin de comprendre son implication dans la lymphomagénèse. Nous avons observé lors de la réactivation de l'EBV par le TGF-pl une activation de signaux de survie inhibiteurs de l'apoptose, tels que la voie PI3K/Akt (régulateur négatif de l'autophagie). De plus, nous avons constaté une inhibition de la protéine kinase dépendante des ARN double brins (PKR), qui est une protéine virale clé de l'immunité induite par les interférons. La PKR est également un régulateur positif de l'autophagie et de l'apoptose. L'autophagie est un processus qui est associé au contrôle de l'instabilité génétique et à la progression tumorale. Nous avons observé lors de la réactivation virale une inhibition de l'autophagie et de l'apoptose. Ces résultats suggèrent que le virus semble moduler l'autophagie et l'apoptose et contrer la réponse immune lors de sa réactivation par le TGF-PL Ces modulations pourraient contribuer au développement et/ou à la progression des lymphomes malins.

  • Titre traduit

    Modulation of autophagy during TGF-beta1 induced Epstein -Barr virus reactivation


  • Résumé

    The Epstein-Barr virus (EBV) is a persistent gamma herpesvirus, which is associated with malignancies. The requirement of lytic gene expression for outgrowth of lymphoproliferations in a SCID mouse model, suggests the importance of reactivation for EBV pathogenesis. Transforming Growth Factor beta 1 (TGF-pl) induces EBV reactivation. During TGF-pl-mediated EBV reactivation, an autophagy inhibitor, PI3K/Akt, was activated, and an autophagy inducer, the interferon-inducible protein kinase activated by double-stranded RNA (PKR), was inactivated. This prompted us to investigate the effect of TGF-pl-mediated viral reactivation on the autophagy process. Autophagy markers were decreased after treatment by TGF-pl of EBV-infected Burkitt's lymphoma (BL) cell lines and not in EBV negative BL cells showing an EBV-dependent inhibition of autophagy during TGF-pl mediated EBV reactivation. The autophagic pathway is a cellular defence process involving the bulk degradation of cellular contents by autophagosomes/lysosomes during starvation or viral infection and autophagy is postulated to play a role in antiviral innate immunity. Inhibition of autophagy might prevent cellular antiviral defence. Elucidating the molecular mechanisms which lead to EBV reactivation (deregulation of autophagy, apoptosis and signals involved) will be important to understand its association with the development and / or progression of malignant lymphomas.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([280] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 684 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 182
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