Etudes des activités de la protéine Vpr du virus HIV-1 basées sur le détournement de l'E3 ubiquitine ligase CUL4A ddb1

par Claire Maudet

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Florence Margottin-Goguet.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le virus HIV code pour des protéines auxiliaires essentielles à l'infection in vivo. Parmi ces protéines auxiliaires, la protéine Vpr reste une énigme : aucune fonction lors de l'infection n'a pu lui être attribuée lors de l'infection malgré son importance pour l'établissement de la maladie. De ses multiples activités décrites in vitro, la mieux caractérisée est sans doute sa capacité à induire un arrêt de la progression du cycle cellulaire à la transition G2/M avec pour conséquence la mort des cellules par apoptose. La mise en évidence de la nécessité du recrutement de l'E3 ligase CUL4ADDB1 par Vpr pour cette activité a permis de proposer un modèle où Vpr détourne cette E3 ligase pour induire la dégradation d'un facteur cellulaire nécessaire à la transition G2/M : « la cible de l'arrêt G2 ». Nous avons montré que le recrutement de la cible de l'arrêt G2 par la protéine Vpr nécessite un motif SRIG conservé dans la queue C-terminale de Vpr. Nous avons aussi pu mettre en évidence une deuxième activité apoptotique de Vpr, indépendante de l'arrêt G25 mais nécessitant le recrutement de l'E3 ligase CUL4ADDB1. Nous proposons donc un nouveau modèle d'action de Vpr où la protéine virale induit la dégradation, en détournant une E3 ligase, non pas d'un mais de deux facteurs cellulaires nécessaires à la croissance et la viabilité cellulaire. Nous avons mis au point une purification de la protéine Vpr par affinité en tandem pour identifier ces facteurs cellulaires. L'identification des facteurs cellulaires inactivés par la protéine Vpr devrait permettre d'élucider la fonction de cette protéine lors de l'infection par le virus HIV.

  • Titre traduit

    Activities of the vpr protein of hiv-1 based on the hijacking of the e3 ubiquitine ligase CUL4addb1


  • Résumé

    HIV encodes for auxiliary proteins that are essential for the infection in vivo. Among the auxiliary proteins of HIV, Vpr protein remains an enigma: so far, no function during the infection could be assigned to this protein despite its importance for the establishment of the disease. Amongst its many activities described in vitro, the best characterized is probably its ability to induce a cell cycle arrest at the G2/M transition leading to cell death by apoptosis. The demonstration that Vpr needs to recruit the E3 ligase CUL4ADDB1 to induce cell cycle arrest allowed us to propose a model in which Vpr hijacks this E3 ligase to induce the degradation of a cellular factor required for the G2/M transition, hereafter referred to as the G2 target. We have shown that the recruitment of the G2 target by Vpr requires a SRIG motif that is conserved in the C-terminal tail of Vpr. We were also able to identify a second apoptotic activity of Vpr, independent of the G2 arrest activity, but relying on the recruitment of E3 ligase CUL4ADDB1. Therefore, we propose a new model of action of Vpr where the viral protein induces the degradation, by hacking an E3 ligase, of not one but two cellular factors required for cell growth and viability. We have developed a purification strategy of the Vpr protein by tandem affinity to identify these cellular factors. The identification of the cellular factors inactivated by the Vpr protein will certainly allow the elucidation of the functions of this protein during HIV infection.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (191 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 585 réf.

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