Cellular and molecular mechanisms of prion replication

par Muhammad Khalid Farooq Salamat

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Michel Dron.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


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  • Résumé

    Les encéphalopathies spongiformes transmissibles ou maladies à prion sont des pathologies neurodégénératives qui peuvent affecter aussi bien l'homme que l'animal. Elles se caractérisent par un changement de conformation d'une glycoprotéine de surface, la protéine prion (PrPc, C pour cellulaire) structurée en trois hélices alpha, en une forme pathologique (PrPSc, Se pour «scrapie»), riche en feuillets bêta, insoluble, agrégative, résistante aux protéases et qui forme des dépôts amyloïdes dans les cerveaux atteints. Les données actuelles ont conforté le modèle prion de transconformation induite par un contact direct entre les deux conformères, un mécanisme qui explique à la fois la transmission et la propagation de l'infectiosité. . . Notre étude met d'abord en avant le rôle des principales voies de dégradation des protéines dans l'infection à prion. L'inhibition de l'activité du protéasome entraîne dans une lignée neuronale de souris, à la fois l'accumulation d'une forme anormale de PrP et la capture des agrégats de PrPSc par l'agrésome, bien que ces deux effets ne semblent pas directement reliés. Nous avons ensuite démontré l'implication des protéases endolysosomales, les cathepsines, dans la coupure N-terminale de la PrPSc, responsable de la présence d'une forme tronquée de la PrPSc dans les cellules infectées. S'en est suivie une mise en évidence que la proportion de PrPSc tronquée par rapport à la PrPSc pleine longueur était fondamentalement dépendante de la cellule ou du tissu dans lesquels le prion se réplique. Cela reflète vraisemblablement l'activité d'endocytose des différentes cellules infectées. Notre travail apporte également des informations fondamentales sur le fait que certains éléments constitutifs de la protéine soient ou non prérequis pour la réplication des prions. La PrPc a deux sites optionnels de glycosylation. Nous avons substitué l'asparagine de chacun de ces sites par une série d'acides aminés et montré que l'attachement d'une seule chaîne N-glycane sur l'un ou l'autre des sites est suffisante à la réplication du prion. . .

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Informations

  • Détails : 1 vol. (212 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 564 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 153
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8588
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