Etude de modèles murins de la transformation des syndromes myélodysplasiques en leucémies aigues myéloïdes : application à l'étude d'ABT-737 un inhibiteur de BCL-2

par Stéphanie Beurlet

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Rose Anne Padua et de Christine Chomienne-Thomas.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les syndromes myélodysplasiques sont un groupe hétérogène de maladies clonales de la cellule souche hématopoïëtique caractérisé par une dysplasie de la lignée myéloïde. Ces syndromes évoluent dans environ 30% des cas en leucémie aiguë myéloïde. L'étude des modèles animaux de ces maladies représente une opportunité unique pour mieux comprendre la leucémogénèse myéloïde. C'est le point de départ du développement de nouvelles thérapies pour traiter les patients. En utilisant deux transgènes humains impliqués dans les syndromes myélodysplasiques et les leucémies aiguës myéloïdes, NRASD12 et BCL-2, nous avons mis au point deux modèles de souris différents: - un modèle de syndrome myélodysplasique associant dysplasie myéloïde, excès de blastes dans la moelle et augmentation de l'apoptose lorsque hBCL2 s'exprime sous contrôle du promoteur viral MMTV-LTR ; - un modèle de leucémie aiguë myéloïde associant infiltration médullaire massive et un profil anti-apoptotique lorsque hBCL-2 est exprimé sous le contrôle du promoteur MRP8. Nous avons montré que les interactions fonctionnelles et physiques des protéines NRASD12 et BCL-2 sont déterminantes dans la progression leucémique. Nous avons évalué l'efficacité sur ces modèles murins d'ABT-737, un inhibiteur fonctionnel de BCL-2. Nous avons démontré un effet anti-leucémique d'ABT-737 sur les souris traitées associé à une diminution très nette de l'infiltration blastique médullaire, hépatique et splénique par induction de la mort cellulaire par apoptose. Ces résultats montrent également qu'ABT-737 dans ces modèles régule les voies de signalisation impliquant RAS et BCL-2 et augmente la survie des souris traitées.

  • Titre traduit

    Mouse models to study the progression of Myelodysplastic syndromes to acute Myeloid leukemia : evaluation of ABT-737, a BCL-2 inhibitor on these models


  • Résumé

    Myelodysplastic syndromes represent particularly challenging hematologic malignancies comprising of a large spectrum of genetic events resulting in a disease of diverse presentations and outcomes. About 30% of MDS progress to AML. Animal models represent powerful tools to model human diseases and are useful preclinical platforms. We create two distinct models using the cross of NRASD12 and hBCL-2 transgenic mice. Mice develop a MDS-like disease or an AML with MDS-related changes-like disease, depending on the promoter driving BCL-2 expression: - when the expression of the MRP8-driven-NRASD12 transgene is associated with the expression of hBCL-2 via the MMTV-LTR promoter, mice develop a disease resembling human MDS with excess BM blasts and increased apoptosis. However when both transgenes NRAS and hBCL2, are driven by the same promoter MRP8, mice develop a disease with characteristics of human AML with MDS related changes with high BM blasts count, the persistence of MDS features in myeloid cells and an apoptosis résistance profile. Taking advantage of the double transgenic MRP8[NRASD12-hBCL2], in which the NRASD12-BCL2 complex at the mitochondria induces AML with MDS related changes, we studied the beneficial therapeutic potential of a BCL-2 homology domain 3 (BH3) mimetic inhibitor, ABT-737. ABT-737 treatment significantly extended lifespan. Survival correlates with a reduction of bone marrow blasts and LSK cells and increased spleen and liver blast cell apoptosis measured by TUNEL and in vivo SPECT imaging using Tc-99m-labelled AnnexinV. These results strongly support the hypothesis that in AML with MDS related-changes, ABT-737 specifïcally targets the leukemic clone

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Informations

  • Détails : 1 vol. (212 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 152 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 152
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