Etude de modèles murins de la transformation des syndromes myélodysplasiques en leucémies aigues myéloïdes : application à l'étude d'ABT-737 un inhibiteur de BCL-2

par Stéphanie Beurlet

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Rose Anne Padua et de Christine Chomienne-Thomas.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Mouse models to study the progression of Myelodysplastic syndromes to acute Myeloid leukemia : evaluation of ABT-737, a BCL-2 inhibitor on these models


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  • Résumé

    Les syndromes myélodysplasiques sont un groupe hétérogène de maladies clonales de la cellule souche hématopoïëtique caractérisé par une dysplasie de la lignée myéloïde. Ces syndromes évoluent dans environ 30% des cas en leucémie aiguë myéloïde. L'étude des modèles animaux de ces maladies représente une opportunité unique pour mieux comprendre la leucémogénèse myéloïde. C'est le point de départ du développement de nouvelles thérapies pour traiter les patients. En utilisant deux transgènes humains impliqués dans les syndromes myélodysplasiques et les leucémies aiguës myéloïdes, NRASD12 et BCL-2, nous avons mis au point deux modèles de souris différents: - un modèle de syndrome myélodysplasique associant dysplasie myéloïde, excès de blastes dans la moelle et augmentation de l'apoptose lorsque hBCL2 s'exprime sous contrôle du promoteur viral MMTV-LTR ; - un modèle de leucémie aiguë myéloïde associant infiltration médullaire massive et un profil anti-apoptotique lorsque hBCL-2 est exprimé sous le contrôle du promoteur MRP8. Nous avons montré que les interactions fonctionnelles et physiques des protéines NRASD12 et BCL-2 sont déterminantes dans la progression leucémique. Nous avons évalué l'efficacité sur ces modèles murins d'ABT-737, un inhibiteur fonctionnel de BCL-2. Nous avons démontré un effet anti-leucémique d'ABT-737 sur les souris traitées associé à une diminution très nette de l'infiltration blastique médullaire, hépatique et splénique par induction de la mort cellulaire par apoptose. Ces résultats montrent également qu'ABT-737 dans ces modèles régule les voies de signalisation impliquant RAS et BCL-2 et augmente la survie des souris traitées.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (212 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 152 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 152
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