Transgénèse et xénogreffe : deux stratégies expérimentales pour les thérapies innovantes en cancérologie

par Guilhem Bousquet

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Anne Janin.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les cancers sont une cause principale de mortalité dans le monde. Ils constituent de fait un problème de santé publique. Malgré une amélioration significative du pronostic des patients depuis près de 20ans, le développement de nouveaux agents thérapeutiques est un enjeu essentiel de l'oncologie moderne. Les modèles de pharmacologie expérimentale utilisés depuis plus de 30 ans sont insuffisants avec moins de 5% des molécules obtenant une autorisation de mise sur le marché. Dans les travaux rapportés, j'ai eu l'opportunité d'utiliser deux types de modèles murins, et deux thérapies innovantes : 1)un modèle de souris double-transgéniques développant des tumeurs colo-rectales. Tout d'abord, nous avons validé la pertinence pharmacologique du modèle par rapport aux chimiothérapies utilisées chez l'homme avec cancer colique métastatique. Nous avons ensuite démontré, dans notre modèle, la supériorité de l'ajout de Dbait, siDNA agissant comme un de leurre pour détourner les mécanismes de réparation des cassures double-brin induites par l'association de chimiothérapie 5FU-Irinotecan. 2) trois modèles de xénogreffes de lignées humaines de cancers du sein, du rein, et du foie,. . Afin d'étudier les effets cellulaires et tissulaires du sunitinib, inhibiteur de récepteurs à activité tyrosine kinase. Nous avons montré que sunitinib induisait une apoptose à la fois des cellules endothéliales et des cellules tumorales, que ces effets cellulaires étaient dépendants du type tumoral, et qu'ils impliquaient les cibles moléculaires du sunitinib - VEGFR1,2, PDGFRa,(3, KIT, RET, FLT-3.

  • Titre traduit

    Transgenesis and xenograft : two experimental models for innovating therapies in oncology


  • Résumé

    Cancers are frequent diseases and leading causes of mortality in the world. They are a major health care problem. Despite a significant improvement in prognosis of patients since the last 20 years, the development of innovating therapeutical agents is highly required, challenging research in oncology. In addition, a preclinical knowledge of mechanisms of action and biomarkers of response is crucial for not missing the clinical development of these new drugs. The preclinical pharmacological models currently used since 30 years are clearly insufficient, as only 5% of tested agents finally succeed in being active in patients. I had the opportunity to use two different experimental murine models for the development of two innovating therapies : 1)The double transgenic model which develop colorectal tumors mimicking the human pathology. First, we demonstrated its pharmacological relevance regarding to cytotoxic currently used in patients. Second, we showed that Dbait, a DNA repair inhibitor, may be an effective additional treatment for increasing the efficacy of chemotherapy in colon or rectal cancer, independently of KRAS status. 2)Mice xenografted with human tumor cell lines with sequential cellular and molecular studies. We demonstrated that the specific effect of sunitinib, mainly a VEGFR inhibitor, differs according to the tumor type. This effect was first identified on neoangiogenic microvessels, but a direct effect on tumor cells was also found and related to sunitinib target expression.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (124 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 180 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 142
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8532
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.