Régulation épigénétique de l'expression de FAS au cours de l'évolution des syndromes Myélodysplasiques en Leucémie aigue myéloblastique : implication de NF -kB

par Sandrine Ettou

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Michaëla Fontenay.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique. Ils évoluent du stade de SMD de faible risque (SMD-FR) caractérisé par une apoptose excessive liée à une expression anormalement élevée du récepteur à domaine de mort Pas, vers le stade de SMD de haut risque (SMD-HR) ou de leucémie aiguë secondaire (LAMII) caractérisé par une expression diminuée de Pas. Ce travail de thèse a permis de montrer une régulation épigénétique de l'expression du gène PAS au cours de l'évolution des SMD en LAMII et l'implication du facteur de transcription NF-KB. Nous avons montré que la surexpression de Pas dans les SMD est corrélée à une déméthylation de l'ADN. Au stade leucémique, l'ADN est méthylé comme dans les cellules normales et la chromatine se trouve dans un état condensé avec un enrichissement des marques de répression transcriptionnelle. Le traitement par la 5-azacytidine, un agent déméthylant, permet une réexpression de Pas, associée à une déméthylation de l'ADN et un enrichissement des marques d'activation transcriptionnelle. Cette réexpression est corrélée avec la réponse clinique au traitement. Nous avons observé une sensibilité des blastes à l'apoptose dépendante de Pas induite par une stimulation des cellules par un anticorps agoniste de Pas, le CH11. De plus, l'absence de Pas à la surface des blastes au diagnostic est un facteur prédictif favorable de la réponse au traitement. Enfin, nous avons également mis en évidence, dans les cellules myéloïdes, une régulation transcriptionnelle de PAS par NF-KB, dont le recrutement semble être dépendant de l'accessibilité de la chromatine.

  • Titre traduit

    Epigenetic regulation of FAS gene during the evolution of Myelodysplastic Syndromes to Acute myeloid leukemia implication of NF-KB


  • Résumé

    Myelodysplasic syndromes are heterogeneous diseases of hematopoietic stem cell. Low-risk MDS (LR-MDS) characterized by an excessive apoptosis and high Pas expression, evolve to high-risk MDS (HR-MDS) and acute myeloid leukemia (AML) characterized by a low Pas expression. This study shows an epigenetic regulation of PAS during disease evolution and the implication of NF-KB. We demonstrated that Pas overexpression is correlated with a DNA demethylation. As controls, PAS promoter in AML is methylated and enriched in repressive chromatin marks. Treatment with azacitidine induces Pas reactivation associated with DNA demethylation and open chromatin state. Increased Pas expression is correlated with the response to treatment. We observed also a sensitivity of blasts to Fas-dependent apoptosis after stimulation with CHU, an agonist to Fas. Moreover, low fas expression on progenitor cells at diagnostic, is associated with a berter response to azacitidine. In myeloid cells, Fas is transcriptionally regulated by NF-KB, which recruitment depends on chromatin accessibility.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (254 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 717 réf.

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