La calpaïne - 6 : une nouvelle cible thérapeutique dans les ostéosarcomes

par Allison Marion

Thèse de doctorat en Biologie de l'os, des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés

Sous la direction de Dominique Modrowski.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les ostéosarcomes sont des tumeurs fortement résistantes à la chimiothérapie, qui récidivent et métastasent de façon fréquente. L'objectif de ce travail est d'identifier de nouveaux mécanismes régulant la réponse aux agents cytotoxiques. Précédemment, nous avons mis en évidence le rôle du syndécan-2 dans le contrôle de l'apoptose et la réponse aux agents cytotoxiques des cellules d'ostéosarcome. Ici, nous nous sommes intéressés à la calpaïne-6, l'un des gènes modulés par le syndécan-2. Nous avons montré que le syndécan-2 diminue l'expression de la calpaïne-6 en inhibant les voies de signalisation impliquant PI3K, ERK1/2 et NF-KB induites par l'endothéline-1. Nous avons également mis en évidence une expression anormale de la calpaïne-6 dans les ostéosarcomes. Nous avons établit une corrélation inverse entre l'expression de la calpaïne-6 dans les ostéosarcomes et la réponse aux traitements. Nous avons également observé une forte expression de la calpaïne-6 dans les tumeurs récidivantes. De plus, nous avons montré que l'inhibition de la calpaïne-6 résulte en une augmentation de l'apoptose induite par la chimiothérapie. Ces résultats indiquent que la calpaïne-6 est un facteur protecteur des cellules d'ostéosarcome. Par ailleurs, nous avons montré que le RANKL et Phypoxie coopèrent pour augmenter l'expression de la calpaïne-6 dans les cellules d'ostéosarcome et dans des cellules pouvant donner des métastases osseuses. Nos résultats ont donc permis d'identifier la calpaïne-6 comme un nouvel acteur de la résistance à la chimiothérapie dans les cellules tumorales osseuses. Elle pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour améliorer la réponse aux chimiothérapies.

  • Titre traduit

    Calpain-6 : a new therapeutic target in osteosarcomas


  • Résumé

    Osteosarcomas are chemoresistant tumours that frequently relapse and metastasize. The aim of this study is to identify new mechanisms involved in the regulation of cellular response to cytotoxic agents. We previously showed that syndecan-2 controls apoptosis and cell response to cytotoxic agent in ostosarcomas. To identify new factors involved in osteosarcoma cell survival, we examined genes modified upon syndecan-2 overexpression using a microarray analysis. We found that calpain-6 is one of the genes significantly down-regulated by syndecan-2. We have demonstrated that syndecan-2 modulates Endothelin-1 dependent signalling to reduce calpain-6 expression including PI3K, ERK1/2 and NF-KB signaling pathways. We have also showed that calpain-6 is abnormally expressed in osteosarcoma compared to osteoblastic cell Unes and in tumours. Moreover, we have established an inverse relationship between calpain-6 expression and response to chemotherapy. We have observed a strong calpain-6 expression in recurrent tumours and in resistant cells to doxorubicin. We have showed that calpain-6 inhibition with shRNA increases apoptosis induced by chemotherapy. We identified calpain-6 as a protective factor in osteosarcoma cells. We also showed that RANKL and hypoxia cooperate to induce calpain-6 expression in osteosarcoma cells but also in cancer cells that could metastasize to the bone like breast and prostate cancer cells. Our results led us to identify calpain-6 as a new factor implicated in résistance to chemotherapy in bone cancer cells. Calpain-6 appears to be modulated by the microenvironment. It could be a new therapeutic target to improve response to chemotherapeutic agents.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (147 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 320 réf.

Où se trouve cette thèse ?