Cibler l'interaction entre c-CB1 et les récepteurs à activité tyrosine kinase dans l'ostéogenèse et l'ostéosarcome

par Nicolas Severe

Thèse de doctorat en Biologie de l'os, des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés

Sous la direction de Pierre J. Marie.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Découvrir de nouvelles cibles qui contrôlent la différenciation des cellules stromales mésenchymateuses (CSMs) est une stratégie innovante pour augmenter l'ostéoblastogénèse, L'ubiquitination permet le marquage de protéines cibles par l'ubiquitine, suivie de leur dégradation par le protéasome ou les lysosomes. L'ubiquitine ligase c-Cb1 participe à l'ubiquitination de certaines protéines et est impliquée dans la régulation de la prolifération, la survie et la différenciation des cellules. Notre première étude démontre que l'inhibition de l'interaction entre c-Cbl et les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), augmente la différenciation ostéoblastique des CSMs in vitro. Nous avons montré que l'expression du CbI mutant diminue l'ubiquitination du PDGFRa et du FGFR2, induisant une augmentation de leur expression et de leur activité, ce qui favorise l'expression des gènes ostéoblastiques et la minéralisation in vitro. Des défauts d'ubiquitination peuvent conduire à des pathologies dont les cancers. Notre deuxième étude montre que la surexpression de c-CbI dans des cellules ostéosarcomateuses diminue l'expression des RTKs et diminue la tumorigénèse in vitro. De plus, la surexpression de c-Cbl réduit la croissance tumorale et le développement des métastases dans un modèle murin d'ostéosarcome. Ces données apportent la preuve du concept qu'inhiber l'interaction entre c-CbI et les RTKs constitue une nouvelle voie thérapeutique pour augmenter le potentiel ostéogénique des CSMs. A l'inverse, favoriser l'interaction entre c-CbI et les RTKs pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour diminuer la tumorigénèse dans les ostéosarcomes.

  • Titre traduit

    Targeting the interaction between c-Cbl and tyrosine kinase receptors in osteogenesis and osteosarcoma


  • Résumé

    The discovery of new targets implicated in mesenchymal stromal cells (MSCs) osteogenic differentiation is an innovatinj strategy to increase osteoblastogenesis. The ubiquitination is an enzymatic cascade which mediates the marking of target proteins by an ubiquitin label and thereby their proteasomal or lysosomal degradation. The ubiquitin ligase c-Cbl control; the ubiquitination of specific proteins and regulates various cellular processes including cell proliferation, survival and differentiation. Our first study shows that inhibition of the interaction between c-Cbl and tyrosine kinase receptors (TKRs) induced by a Cbl mutant increase MSCs osteoblastic differentiation in vitro. We also showed that the Cbl mutant expression induces a decrease in PDGFRa and FGFR2 ubiquitination, resulting in increased expression and activity, osteoblast gene expression and in vitro matrix mineralization. Protein ubiquitination and degradation is an essential step that maintains cell homeostasis. Thus, defects in ubiquitination can lead to pathologies including cancer. Our second study shows that targeting the interaction between c-Cbl and RTK decreases bone tumor formation. We also showed that overexpressing c-Cbl in osteosarcoma cells decreases RTK expression and in vitro tumorigenesis. Interestingly, overexpressing c-Cbl reduces tumor growth and metastasis development in a murine osteosarcoma model. Taking together, this work provides the proof-of-concept that targeting c-Cbl and RTK interaction is a new therapeutic strategy increase MSC osteogenic potential. Additionally, stimulating the interaction between c-Cbl and RTK may lead to decrease osteosarcoma tumorigenesis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([158] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 286 réf.

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