Rôle de la galectine-1 et de la transition épithélio-mésenchymateuse dans la sensibilité et la résistance aux thérapies ciblées anticancéreuses

par Lucile Astorgues-Xerri

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Sandrine Faivre.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Décrypter les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées anticancéreuses représente un enjeu majeur de progrès médical pour l'identification de futures cibles thérapeutiques. Dans notre panel de lignées tumorales, la résistance aux inhibiteurs des PKCs est principalement associée à la transition épithélio-mésenchymateuse. Dans les cellules résistantes, nous avons observé une augmentation de l'expression de marqueurs mésenchymateux et une diminution de l'expression de marqueurs épithéliaux. De plus, Pendothéline-1 et la mutation activatrice G13D sur l'exon 2 de K-Ras apparaissent comme des marqueurs moléculaires potentiels de la résistance. PTX-008 est un agent ciblant la galectine-1, une lectine impliquée dans la prolifération tumorale et l'augmentation du potentiel métastatique. PTX-008 inhibe la prolifération des cellules tumorales à phénotype épithélial exprimant faiblement la galectine-1. Dans la lignée la plus sensible d'origine ORL, PTX-008 inhibe l'expression de la galectine-1 et les voies de survie et de prolifération PI3K/AKT et MAPKs. Dans les xénogreffes, PTX-008 diminue la croissance tumorale, l'angiogenèse et le développement de métastases. En combinaison, PTX-008 a des effets synergiques avec plusieurs thérapies utilisées en clinique. De plus, l'acquisition de la résistance à PTX-008 est associée à l'acquisition par les cellules d'un phénotype mésenchymateux et à une inhibition de l'expression de la galectine-1. Nos résultats permettent d'envisager une meilleure sélection des patients sur des critères biologiques pour l'indication de thérapies ciblées, et de valider la galectine-1 comme une nouvelle cible prometteuse dans le traitement des cancers.

  • Titre traduit

    Role of galectine-1 and the epithelial to mesenchymal transition in sensibility and resistance to targeted therapies


  • Résumé

    Deciphering mechanism of resistance to anticancer targeted therapies represent a crucial challenge of medical progress for the identification of future therapeutic targets. In our panel of tumor cell lines, résistance to PKCs inhibitors is mainly associated with epithelial to mesenchymal transition. Indeed, resistant cells show an increase in mesenchymal markers concomitant with a decrease in epithelial markers. Our findings point out endothelin-1 and activating K-Ras mutation as the molecular factors responsible of PEP005 and enzastaurin resistance, respectively. PTX-008 is a compound aimed to target galectin-1, a lectin implicated in tumor proliferation and metastatic dissemination. PTX-008 inhibits the proliferation of tumor cells with épithelial phenotype and low levels of galectin-1. In thé PTX-008-sensitive head and neck cell line, PTX-008 decreases galectin-1 expression and blocks PI3K/AKT and MAPK pathways. In xenografts, PTX-008 treatment inhibits tumor growth, angiogenesis and metastatic dissemination. In combination, PTX-008 shows synergistic effects with another antiangiogenic agent as sunitinib, and potentiates the effects of several classical cytotoxic compound used in clinical practice. Moreover, a cell line PTX-008-resistant has been developed in our lab, which displays a mesenchymal phenotype and a marked galectin-1 expression decrease. Altogether, our results may contribute to optimize future selection of patients candidate to targeted therapies, and validate galectin-1 as a promising new target for innovant anticancer approaches.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (164 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 361 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 129
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8518
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