Mécanismes cellulaires et moléculaires régissant la biologie des cellules souches médullaires dans la maladie de Gaucher de type 1

par Séverine Lecourt

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Christine Chomienne-Thomas et de Jérôme Larghero.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    La maladie de Gaucher est une maladie génétique rare liée à des mutations dans le gène codant pour la glucocérébrosidase (GBA). Dans la maladie de Gaucher de type 1, l'accumulation de glucosylcéramide dans les lysosomes des cellules affectées provoque des manifestations cliniques hétérogènes incluant des atteintes viscérales, hématologiques et osseuses dont les mécanismes physiopathologiques sont encore mal connus à ce jour. L'objectif de ce travail de thèse a été d'étudier la biologie fonctionnelle de populations cellulaires non encore étudiées dans le contexte de cette pathologie, en particulier celles constituant la niche hématopoïétique, afin de mieux comprendre les mécanismes responsables des atteintes hématologiques et osseuses. Nos travaux ont été réalisés sur un modèle in vitro de maladie de Gaucher, obtenu par inhibition chimique de l'activité GBA par le Conduritol ß Epoxide dans des cellules saines, ainsi que sur des prélèvements issus de patients. Au cours de cette étude, nous avons démontré que les cellules souches hématopoïétiques et les cellules souches mésenchymateuses avaient un rôle dans la physiopathologie de la maladie de Gaucher. Le déficit d'activité GBA dans les cellules souches hématopoïétiques pourrait donc participer aux atteintes hématologiques observées chez les patients en induisant des modifications de leurs propriétés fonctionnelles. Par ailleurs, les anomalies osseuses observées chez les patients seraient liées à double titre aux cellules souches mésenchymateuses qui présentent d'une part des anomalies du potentiel de différenciation ostéogénique et d'autre part des anomalies du sécretome participant ainsi à l'activation des ostéoclastes.

  • Titre traduit

    Cellular and molecular mechanisms governing bone marrow stem cells biology in type 1 Gaucher disease


  • Résumé

    Gaucher disease (GD) is an autosomal recessive disorder caused by the defective activity of the lysosomal enzyme glucocerebrosidase. Lysosomal accumulation of glucocerebroside leads to heterogeneous clinical symptoms, including visceral, hematological and bone manifestations. Mechanisms involved in the pathophysiology of Gaucher disease are poorly understood. We aimed to study mechanisms governing the biology of stem cell populations of the bone marrow in order to define their potential role in the pathophysiology of the disease. We evaluated the potential involvement of hematopoietic and mesenchymal stem cells in an in vitro chemical model of GD obtained with Conduritol P epoxide and in samples from Gaucher Disease patients. Glucocerebrosidase deficiency in hematopoietic stem cells lead to abnormal function of these cells and might be involved in hematologic symptoms observed in GD. Moreover, bone abnormalities observed in GD might be the consequence of a decreased mesenchymal stem cells potential of differentiation into the osteoblastic lineage and also to abnormal secretome that promote osteoclasts activation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (150 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 187 réf.

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