Déterminants génétiques du gène gag associés à la résistance aux inhibiteurs de protéase chez des patients infectés par le VIH

par Lucile Larrouy

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Diane Descamps.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Lors des échecs virologiques, chez des patients infectés par le VIH-1, à une première ligne de traitement contenant un inhibiteur de protéase (IP), aucune sélection de mutation dans la protéase n'est généralement observée. Nous avons analysé l'impact des mutations dans les sites de clivage (SC) de gag et gag-pol sur la réponse virologique à ce type de traitement. Chez des patients naïfs recevant une association de deux IP nous avons étudié la population virale, aucune mutation dans la protéase n'a permis d'expliquer l'échec virologique. A l'inclusion, les mutations dans les SC aux codons 128 (p17/p24) et 449 (p1/p6gag) étaient associées à l'échec virologique. Les mutations au codon 437 (protéine Trans-frame(TFP)/p6gag) étaient associées au succès virologique. Nous avons étudié à l'inclusion et à l'échec par clonage moléculaire les populations virales au niveau de la protéase et des SC. Nous avons observé l'émergence à l'échec de populations virales mutées au niveau du SC p2/p7, l'une d'elles présentait la mutation I15V (protéase) et une mutation à la position 437 (TFP/p6gag). Chez des patients ayant été traités par différents IP, recevant pour la première fois du darunavir, à l'inclusion, la mutation A431V (p7/p1) était associée au succès virologique. La stabilité thermodynamique, du signal de changement de cadre de lecture gag-pol du VIH-1 pourrait être illustrée par son énergie libre. Aucune association entre énergie et la réponse virologique n'a été retrouvée. Nous avons pu mettre en évidence un rôle des mutations dans les SC sur la réponse virologique à un traitement contenant un IP chez des patients infectés par le VIH-1.

  • Titre traduit

    Gag genetic determinants associated with resistance to protease inhibitors in patients infected with HIV


  • Résumé

    During first-line antiretroviral treatment containing a boosted protéase inhibitor (PI), in HIV-1 infected patients, no sélection of mutation in protease are shown. We analysed the impact gag and gag-pol cleavage sites (CS) mutations on virological outcome of Pl-containing regimen. In antiretroviral-naïve patients receiving an association containing two PI we studied viral populations, no résistance mutation in protease, explaining the virological outcome was detected. At baseline, mutations in gag CS at positions 128 (p17/p24) and 449 (p1/p6gag) were significantly associated with virological failure. Mutations at position 437 (Transframe protein (TFP/p6pol) were significantly associated with virological success. We analysed the viral populations, at baseline and at virological failure, in the gag and gag-pol CS and in the protease, using clonal analysis. We observed the emergence of mutated viral populations in p2/p7, one viral population showed the 115 V mutation in the protease and mutation at position 437. In a population of patients previously treated with different PI and receiving darunavir for thefirst time, at baseline A431V mutation (p7/p1) was associated with virological success. The thermodynamic stability of the HIV-1 gag-pol frameshift signal could be illustrated by its free energy. The measure of the free energy of this structure was performed at baseline in these studies. No association with the virological outcome was found. We demonstrated an impact of mutations in the CS on virological outcome to a Pl-containing regimen, in patients infected with HIV-1.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([120] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 128 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 120
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8485
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