Implications des particules défectives et de la protéine HBSP du virus de l'Hépatite B dans la pathogenèse virale

Implication of defective particules and HBSP protein of hepatitis b virus in viral pathogenesis

• Auteur / Autrice : François Redelsperger
• Direction : Patrick Soussan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Génétique et immunologie des infections parasitaires
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épissage des ARN

Variation génétique

Virus défectifs

ARN viral

Virus de l'hépatite B

Résumé

Avec de 400 millions de porteurs chroniques dans le inonde, le Virus de l'Hépatite B (VHB) reste un problème majeur de santé publique. Notre groupe de recherche a suggéré un impact de la variabilité génétique du VHB, impliquant la synthèse de particules virales défectives (dVHB), sur la pathogenèse hépatique. Ces Dvhb sont générées après encapsidation et rétro-transcription d'un ARN viral épissé. Cet ARN épissé code également pour HBSP du VHB. Chez des patients chroniquement infectés, notre groupe a montré, que les dVHB et la présence d'anticorps anti-HBSP étaient associés avec la sévérité de l'atteinte hépatique. Cependant, l'association dVHB/sévérité de la maladie hépatique est toujours sujette à controverse. Le but de notre travail a été : 1) de quantifier la proportion en dVHB au cours de la progression de la maladie hépatique. Nous avons quantifié les dVHB chez des patients en phase aiguë de l'infection ou chez des porteurs chroniques du VHB, et recherché l'implication de facteurs viraux intervenant dans sa régulation. Nous avons confirmé une association entre proportion en dVHB et sévérité de la maladie hépatique, et nous avons pu identifier des mutations au sein d'une région du génome viral (HPRE), associées à une augmentation de la proportion en dVHB. 2) Ces travaux de recherche ont également permis de mettre en évidence que la protéine HBSP était impliquée dans la voie de signalisation du TFNα. Cette dernière, en modulant les voies NFkB et JNK, intervient dans une diminution de la sécrétion des antigènes viraux. Cette dérégulation de la voie de signalisation du TNF pourrait participer au contrôle de l'inflammation hépatique durant l'infection virale par le VHB. De plus, cette dérégulation de la voie de signalisation du TNF pourrait également intervenir au cours du processus de fibrose hépatique, ou nous avons observé un rôle anti-fibrotique de la protéine HBSP.

With almost 400 million chronic carriers, Hepatitis B Virus (HBV) is a major issue of world public health. Our group suggested an impact of genetic variability of HBV, included defectives particles (dHBV) synthesis, in liver pathogenesis. These particles, generated after packaging and retro-transcription of a spliced viral RNA, are defective for replication. Moreover, this spliced RNA also encodes for HBSP protein. In chronic carriers, our group showed that proportion of dHBV and HBSP antibodies are correlated with the severity of liver disease. However, the association between proportion of dHBV and severity of liver disease is still a matter of debate. Our goal was: 1) to quantify the proportion of dHBV during the course of liver disease, and to search for the implication of viral factors in its regulation. During this study, we confirmed the correlation between proportion of dHBV and severity of liver disease, and we identified mutations in a region of the viral genome (HPRE), involved in an increasing of proportion of dHBV in vivo and in vitro. 2) Our work also revealed that HBSP protein is implicated in TNFa signaling pathway. Modulating NFKB and JNK pathways, HBSP interfered in viral antigen secretion. This deregulation of TNFα signaling pathway could participate into the control of hepatic inflammation during HBV infection. In addition, deregulation of TNFα pathway could also interfere in hepatic fibrosis, where we observed an anti-fïbrotic effect of HBSP protein.