Etude des mécanismes impliqués dans la diminution de la lymphopoïèse B au cours du vieillissement

Impact of aging on murine B lymphopoiesis

• Auteur / Autrice : Chloé Lescale
• Direction : Michèle Goodhardt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Différenciation cellulaire

Vieillissement

Protéine activatrice spécifique des lymphocytes B

Cellules souches hématopoïétiques

Résumé

Le vieillissement s'accompagne d'un déclin des fonctions immunes lié notamment à une diminution de la lymphopoïèse B. Au cours de cette étude, nous avons montré que la capacité des cellules souches hématopoïétiques (CSH) à générer des cellules B diminue progressivement avec l'âge et que cette perte de potentiel B est directement liée à une diminution de l'expression des facteurs de transcription B spécifiques EBF et Pax5 dans les progéniteurs lymphoïdes. Nos travaux ont également montré une diminution de la phosphorylation de STAT5 en réponse à l'IL-7 dans les progéniteurs B. Ces résultats montrent qu'une diminution de l'expression de EBF, associée à une altération de la signalisation de l'IL-7, diminue la fréquence avec laquelle les progéniteurs hématopoïétiques s'engagent vers la lignée B, sans altérer leur potentiel à générer des cellules myéloïdes. Les CSH résident dans la moelle osseuse au sein de niches hématopoïétiques qui participent à la régulation de leur quiescence, leur auto-renouvellement et leur différenciation. Or, avec l'âge, il y a des modifications du microenvironnement hématopoïétique, et notamment un remodelage osseux accru associé à une diminution de la formation osseuse. Nous avons cherché à déterminer s'il existait un lien entre ces altérations du microenvironnement et la diminution de la lymphopoïèse B avec l'âge. Dans un modèle murin de perte osseuse par décharge mécanique, nous avons observé une diminution de la génération des cellules B semblable à ce qui est observé au cours du vieillissement, suggérant que les modifications du microenvironnement osseux avec l'âge pourraient altérer les niches hématopoïétiques, et donc la lymphopoïèse B.

Aging is accompanied by a decline of immune functions related in particular to a decrease in B lymphopoiesis. In this study, we have shown that the ability of murine hematopoietic stem cells (HSC) to generate B cells gradually decreases with age and that this age-related decrease in B cell potential is directly associated with reduced expression of the B-lineage specifying factors EBF and Pax5 in lymphoid progenitors. We also found a decrease in IL-7-mediated phosphorylation of STAT5 in B cell progenitors. Taken together, these results show that reduced expression of EBF with age, associated with impaired STAT5-mediated IL-7 signaling, decreases the frequency with which multipotent hematopoietic progenitors commit to a B-cell fate, without altering their potential to generate myeloid cells. HSC reside in the bone marrow in specialized niches involved in the regulation of their quiescence, self- renewal and differentiation. With age, changes in the bone marrow microenvironment are observed, in particular enhanced bone remodeling associated with impaired bone formation. We sought to determine whether these alterations in the hematopoietic microenvironment could be involved in the decrease of B lymphopoiesis during aging. In a mouse model of bone loss by mechanical hindlimb unloading, we observed a decrease in the generation of B cells, similar to that observed with age. These results suggest that changes in the bone marrow microenvironment during aging could alter the hematopoietic niches and consequently B lymphopoiesis.