Physiopathologie du Myélome multiple : rôle oncogénique du FGFR3 et traitements ciblés de son activité tyrosine-kinase dans les myélomes avec translocation t(4;14)

par Camille Bono

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Bertrand Arnulf.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les travaux de thèse concernent l'étude de la physiopathologie du MM t(4;14)+, le rôle oncogène du FGFR3, les mécanismes moléculaires associés au mauvais pronostic et à la chimiorésistance ainsi que le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Nous avons étudié deux approches de thérapies ciblées. Nos résultats mettent en évidence le rôle anti-tumoral du masitinib, un inhibiteur spécifique de l'activité TK du FGFR3, in vitro et in vivo. Nous avons montré que cet inhibiteur module l'expression et l'activité de la src kinase Lyn exprimée dans les plasmocytes avec et sans t(4;14). L'utilisation des inhibiteurs du protéasome est actuellement limitée pour cause d'apparition de chimiorésistance et d'effets secondaires sévères. Nous avons mis en avant le rôle anti-tumoral de l'inhibiteur de protease, nelfinavir, in vitro et in vivo. Le nelfinavir active la voie pro-apoptotique du système UPR et déphosphoryle Akt, constitutivement activé dans les plasmocytes t(4;14)+. Dans les lignées cellulaires de MM et des plasmocytes de patients, le nelfinavir permet de lever la résistance au bortezomib. Ce travail montre pour la première fois l'intérêt de ces thérapies ciblées dans le MM et d'identifier de nouvelles cibles. Des essais cliniques concernant les deux molécules ont déjà débuté.

  • Titre traduit

    Physiopathology of the multiple myeloma : oncogenic function of the FGFR3 and targeted therapy of his tyrosine kinase activity in MM with the t(4;14) translocation


  • Résumé

    The multiple myeloma (MM) is an incurable haematological disease. MM is characterized by the proliferation of clonal plasma cells in the bone marrow. Among genetic alterations found in myeloma plasma cells, the t(4;14) translocation is found in 15% of MM. The t(4;14) induces the deregulation of two oncogenes, FGFR3 and MMSET, and is associated with a poor prognostic. During my PhD, I studied the physiopathology of the MM with the t(4;14) translocation, the oncogenic function of the FGFR3, the molecular mechanisms involved in the poor prognostic and the chemoresistance. Moreover, I studied the development of two targeted therapies. My results show the anti-tumoral effect of the masitinib (a specific inhibitor of the tyrosine-kinase activity of FGFR3) in vitro and in vivo. We found that this inhibitor modulates the expression and the activity of the Src kinase lyn, which is expressed on the plasma cells with or without the t(4;14) translocation. Today, the use of proteasom inhibitors is limited by the occurrence of severe side-effects and résistance. Our results show the anti-tumoral effect of the HIV protease inhibitor called nelfinavir, in vitro and in vivo. Nelfinavir induces the activation of the pro-apoptotic pathway of the UPR System, the akt dephosphorylation, and impairs bortezomib resistance in MM cell Unes. This work shows, for the first time, the importance of these two targeted therapies and allows to identify new targets. Several clinical trials of the two drugs have already started.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (190 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 364 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 092
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9514
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.