Proprotéines convertases dans la tumorigenèse et la métastase

par Jia Ma

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Abdel-Majid Khatib.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    PC5/6 est une serine protéase qui fait partie de la famille des proprotéines convertases (PCs). Contrairement aux autres PCs dont l'expression plutôt ubiquitaire et dont l'implication dans différents processus physiologiques et pathologiques y compris le cancer a été démontée, le rôle PC5/6 dans la progression tumorale et la métastase est mal connu. Mon travail de thèse avait pour objectif d'étudier le rôle de PC5/6 dans l'acquisition du phénotype malin des cellules cancéreuses, la progression tumorale et la formation de métastases. L'analyse des différentes lignées tumorales montre que, contrairement aux PCs qui se trouvent dans la voie de sécrétion (furine et PC7) et qui sont bien exprimées dans les lignées cancéreuses et tumeurs humaines analysées et à l'expression de PACE4 qui est variable, l'expression de PC5/6 est très faible ou absente. Des analyses plus approfondies ont révélées que l'expression de PC5/6 dans les cellules tumorales est inhibée suite à des modifications épigénétiques et l'inhibition de ces processus par des agents pharmacologiques induit la réexpression et l'activité de PC5/6. L'introduction de PC5/6 dans les cellules de cancer du colon (CT-26) réduit leur prolifération, leur capacité à former des colonies dans l'agar mou leur invasion et migration. In vivo, l'expression de PC5/6 dans les cellules CT-26 bloque leur capacité à induire la formation de tumeurs et formation de métastases hépatiques chez la souris mude. L'expression du pro-segment de PC5/6 dans les cellules exprimant cette convertase induit une exagération de leur phénotype malin. L'ensemble de ces résultats suggère le rôle suppresseur de tumeur de PC5/6.

  • Titre traduit

    Proprotein convertase 5/6 (PCSK5) and oncogenesis


  • Résumé

    The serine -protease PC5/6 is a member of the proprotein convertase (PCs) family that contains. Unlike other PCs whose expression is rat ubiquitous and shown involved in various physiological and pathological processes including cancer, the role of PC5/6 in tumor progression î metastasis are still poorly understood. During my PhD, I studied the role of PC5/6 in the acquisition of the malignant phenotype of cancer cells, tumor progression and metastasis. When analyzing different tumor cell lines, we observed that PCs presents in the secretory pathway (furin and PC7) were highly expressed in can cell lines and human tumors analyzed (the expression of PACE4 is variable), the expression of PC5/6 is greatly reduced or absent. Further anahlysis revealed that the inhibition of PC5/6 expression in tumor cells due to epigenetic modifications and inhibition of these later processes pharmacological agents induced re-expression and activity of PC5/6 by tumor cells. The introduction of PC5/6 in the CT-26 colon cancer cell 1 reduced the cellular prolifération, the ability to form colonies in soft agar, invasion and migration. In vivo, the expression of PC5/6 in CT-26 c blocks their ability to induce tumor formation (injected subcutaneously) and the formation of liver metastases (injected into the hepatic circulation in nude mice. The expression of the pro-segment of PC5/6 (an endogenous inhibitor of PC5/6) in cells expressing this convertase induced exaggeration of their malignant phenotype by their ability to proliferate, migrate and invade the extracellular matrix. Taken together, these results suggest PC5/6 is a new tumor suppressor.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (228 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 389 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 083
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