Biological effects of of human microparticles on endothelial cells

• Auteur / Autrice : Pierre-Emmanuel Rautou
• Direction : Chantal M. Boulanger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanoparticules

Cirrhose du foie

Endothélium vasculaire

Microparticules membranaires

Athérosclérose

Résumé

Les microparticules sont des vésicules membranaires (0,1 à 1 μcm de diamètre libérées par les cellules suite à leur activation ou leur apoptose. Elles sont présentes dans le sang des sujets sains et leurs taux sont augmentés au cours des maladies athérothrombotiques et inflammatoires. La plaque d'athérosclérose humaine contient aussi de fortes concentrations de microparticules. Le but de cette thèse était d'une part d'évaluer l'effet de microparticules présentes in vivo au cours de deux maladies chroniques, l'athérosclérose et la cirrhose, et d'autre part d'étudier la clairance de microparticules endothéliales pour mieux appréhender les augmentations de taux circulants observés dans de nombreuse maladies. Dans un premier temps, nous avons montré que les microparticules de plaque d'athérosclérose humaine contribuent à la progression et au développement de cette maladie en favorisant l'adhésion de cellules nflammatoires à l'endothélium. Les microparticules de plaque induisent aussi la formation de néovaisseaux qui jouent un rôle essentiel dans la vulnérabilité de la plaque. Dans un deuxième temps, nous avons montré que les microparticules présentes dans le sang de malades atteints de cirrhose avancée diminuent la réponse aux agents vasoconstricteurs et pourraient ainsi contribuer a l'hypertension portale. Enfin, nous avons mis au point deux stratégies de marquage magnétique des microparticules permettant de es suivre par imagerie par résonance magnétique. Ainsi, nous avons montré que la clairance des microparticules endothéliales se fait en quelques minutes principalement dans la rate. Cette thèse montre que les microparticules sont des vecteurs d'information biologique.

Microparticles are 0. 1 to μ m membrane vesicles released following cell activation or apoptosis. Microparticles circulate in the blood of healthy subjects and their levels are increased in high atherothrombotic risk patients. Human atherosclerotic plaques also contain large amounts of microparticles. The objective of this thesis was on the one hand to assess the effects of microparticles present in vivo in two chrome diseases, atherosclerosis and cirrhosis, and on the other hand to study microparticle clearance to better understand the increase in microparticle levels observed in numerous diseases. First, we have shown that human atherosclerotic plaque microparticles contribute to atherosclerosis development and progression. Plaque microparticles harbor ICAM-1, transfer this adhesion molecule to endothelial cells in a phosphatidylserine-dependent manner, and favor inflammatory cells recruitment. Plaque microparticles also induce formation of neovessels, which play a crucial role in plaque vulnerability. Indeed, these microparticles stimulate endothelial cell proliferation after CD40 ligation, and promote in vivo angiogenesis. Second, we have shown that microparticles circulating in the blood of patients with advanced cirrhosis impair response to vasoconstrictive agents and could contribute to portal hypertension. Finally, we have developed two strategies of magnetic labeling of microparticles allowing their non-invasive monitoring by magnetic resonance imaging. We have thus shown that endothelial cell derived microparticles are cleared within few minutes mainly in the spleen. In conclusion, this thesis work shows that microparticles are vectors of biological information.