Rôle de l'oxyde nitrique dans la régulation des cellules souches hématopoétiques

par Dima Jouni

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Fawzia Louache.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'oxyde nitrique (NO) est un messager intra et inter cellulaire. Il est impliqué dans la survie, la prolifération et la migration des cellules. Dans le système hématopoïétique, NO est décrit comme régulateur des cellules souches hématopoïétiques HSC. Cependant les mécanismes impliqués dans sa régulation des CSH restent méconnus. Dans ce travail, nous avons montré que la production de NO par les cellules stromales est importante pour le maintient des progéniteurs humains in vitro. L'inhibition de la production de NO par les cellules stromales diminue l'expression d'AMLl et de CXCR4 (le récepteur de SDF-1) dans les cellules CD34+. Elle diminue également l'adhésion des cellules CD34+ au stroma et le nombre de progéniteurs. L'effet de NO sur le nombre de progéniteurs et sur l'expression d'AMLl serait contact-dépendant. En effet, la séparation des cellules hématopoïétiques du stroma, en utilisant des filtres, estompe l'effet de l'inhibition de la production de NO. Ces résultats suggèrent qu'AMLl est régulé indirectement par NO via la régulation de CXCR4 et de l'adhésion. In vivo, l'inhibition de la production de NO induit la mise en cycle des CSH, normalement quiescentes, via les mêmes mécanismes impliqués in vitro c'est-à-dire la diminution de l'expression de CXCR4 et d'AMLl. La prolifération des CSH est associée à une diminution de l'expression des cyclin dépendante- kinase p57, p21 et p!9. En accord avec la diminution de l'expression de CXCR4, l'inhibition de la production de NO induit la mobilisation des progéniteurs vers le sang et la rate. L'ensemble de ces résultats montre un rôle important de NO dans la régulation des CSH et des progéniteurs humains et murins.

  • Titre traduit

    Role of nitric oxide in hematopoietic stem cell regulation


  • Résumé

    Nitric oxide (NO) is a small gaseous molecule produced by most cells. Since the 1980s, NO has emerged as an important messenger within and between cells. NO is involved in the survival, proliferation and cell migration. In the hematopoietic System, NO is described as a regulator of hematopoietic stem cells HSC. However, the mechanisms involved in its regulation of HSC remain unknown. In this work, we showed that NO production by stromal cells is important for the maintenance of human progenitors in vitro. Inhibition of NO production by stromal cells decreases the expression of AML1 and CXCR4 (the receptor of SDF-1) in CD34 + cells. It also decreases the adhesion of CD34 + cells to the stroma and the number of progenitor cells in cultures in a semi-solid medium. The effect of NO on the number of progenitors and the expression of AML1 is contact-dependent. Indeed, the separation between hematopoietic and stromal cells blurs the effect of inhibition of NO production. These results suggest that NO through the regulation of CXCR4 and adhesion indirectly regulates AML1. In vivo, inhibition of NO production enhances HSC proliferation by the same mechanisms involved in vitro; reduction of CXCR4 and AML1 expression. The proliferation of HSC is associated with decreased expression of cyclin dependent kinases p57, p21 and pi 9. Consistent with the decreased expression of CXCR4, inhibition of NO production induced mobilization of progenitors into the blood and spleen. All these results show an important role of NO in the regulation of HSCs and progenitors.

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  • Détails : 1 vol. ([153] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 399 Réf.

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