Altération de la voie du TGF-β par la protéine E6 de papillomavirus humain cutané de type 5

par Caroline Rolloy

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Michel Favre.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les papillomavirus humains (HPV) sont de petits virus icosaédriques à ADN. Plus de 150 génotypes ont été identifiés et sont pour la plupart responsables de lésions hyperprolifératives bénignes cutanées ou muqueuses. L'infection par certains génotypes considérés à haut risque (HPV-HR) est associée à la transformation maligne comme les cancers anogénitaux (HPV16, 18) dans la population générale ou les carcinomes cutanés (HPV5, 8) dans le contexte d'une génodermatose autosomique récessive l'épidermodysplasie verruciforme (EV). Leur potentiel oncogène repose principalement sur l'activité des oncoprotéines E6 et E7. L'activité transformante des protéines E6 des HPV muqueux à haut risque met enjeu la dégradation du suppresseur de tumeur p53. En revanche, peu de données sont disponibles concernant les propriétés des protéines E6 des HPV cutanés oncogènes. 11 a été montré précédemment dans le laboratoire que l'oncoprotéine E6 de HPV5 (5E6) interagit avec la protéine SMAD3 de la voie de signalisation du TGF-beta. Cette cascade est impliquée dans de nombreux processus cellulaires tels que la prolifération, la différenciation, l'apoptose et est connue pour être dérégulée dans de nombreux cancers. L'objectif de cette thèse était de comprendre les mécanismes d'inhibition de la voie du TGF-beta par la protéine 5E6. Nous avons tout d'abord caractérisé le domaine minimal d'interaction de SMAD3 sur 5E6. Puis des études interactomiques ont mis en évidence le ciblage redondant de la voie du TGF-β par 5E6 en interagissant non seulement avec SMAD3 mais aussi avec deux régulateurs clés de la voie : SnoN et Arkadia. Une méthode de détection de complexe ternaire développée au laboratoire nous a conduit à montrer qu'en plus de la dégradation protéasome-dépendante du complexe SMAD3/SMAD4, 5E6 parvient à recycler la répression transcriptionnelle induite par SnoN au profit du virus. Nos résultats suggèrent que l'inhibition de cette voie, favorisant la prolifération cellulaire des kératinocytes en voie de différenciation, facilite le cycle viral et contribue au potentiel oncogène des HPV cutanés.

  • Titre traduit

    E6 protein from oncogenic cutaneous HPV redundantly targets TGF-Beta signaling pathway


  • Résumé

    Human papillomaviruses (HPVs) are non-enveloped DNA viruses of icosahedral symmetry. More than 150 HPVs genotypes have been described so far. Most of them cause benign skin or mucosal hyperproliferative lesions. Infections with certain genotypes of HPVs are associated with malignant transformation such as ano-genital cancer (HPV 16, 18) in the general population or cutaneous carcinoma (HPV 5, 8) in the context of the inherited disorder epidermodysplasia verruciformis (EV). These HPVs are considered as "high-risk" genotypes because of their tight association with cancer. Their oncogenic potential mainly relies on the activity of the two early viral oncoproteins, E6 and E7. The transforming activity of E6 protein of mucosal high-risk HPVs clearly implicates the tumor suppressor p53 degradation. In contrast, little is known on the functional properties of E6 oncoproteins from oncogenic cutaneous HPVs. Previous studies in the laboratory had shown the interaction between oncogenic HPV5 E6 (5E6) and the SMAD3 protein of the TGF-beta signalling pathway. This pathway is involved in many cellular events as control of cellular prolifération, differentiation, apoptosis and is known to be misregulated in numerous cancers. Our goal in this thesis was to dissect TGF-beta pathway rewired by E6 protein from oncogenic HPV 5. Combining deletion mutagenesis and linker scanning approaches we mapped on E6 N-terminal half the SMAD3 interacting area. Then, interactomic studies showed a redundant targeting of the TGF-beta by 5E6 that not only interact with SMAD3 but also with SnoN and Arkadia, two key regulators. To better understand the consequences of these interactions, we developed a ternary complex detection assay that leads us to show that besides proteosomal degradation of SMAD3/4 complexes, 5E6 also recycles SnoN-mediated repression to rewire the TGF-beta signaling pathway for viral benefit. Our results support the hypothesis that inhibition of this pathway, by eliciting cell proliferation in differenciating layers of epidermis, facilitates the viral cycle and accordingly, contributes to the oncogenic potential of E6 proteins from cutaneous HPVs.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (217 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 451 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 045
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9045
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