Role physiologique et physiopathologique de la TSPO dans l'instestin

par Leeyah Issop

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Jean-Jacques Lacapère.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    La TSPO est une protéine membranaire mitochondriale dont la fonction la mieux caractérisée est le transport de cholestérol du cytosol vers la matrice mitochondriale, étape limitante dans la synthèse des stéroïdes. Toutefois, la TSPO est présente dans des tissus non stéroïdogéniques comme ceux du système digestif. L'objectif de ma thèse a été de savoir quel est le rôle physiologique et physiopathologique de la TSPO dans le colon. J'ai caractérisé la surexpression de la TSPO non seulement dans différents types de cancers coliques, mais aussi dans les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI) qui constituent un facteur de risque pour ces cancers. Des modèles animaux et cellulaires ont permis d'étudier les mécanismes conduisant à la surexpression de la TSPO lors d'une inflammation chronique. Dans un modèle animal de RCH, j'ai montré que la surexpression de la TSPO évolue avec l'inflammation, et que les ligands de cette protéine favorisent la régénération tissulaire. Dans un modèle cellulaire « entérocytaire » de type HT-29 traité par une cytokine pro-inflammatoire TNFα, j'ai analysé les différentes voies de signalisation impliquées dans la régulation de l'expression de la TSPO. J'ai également étudié les effets du ligand pharmacologique, le PK 11195 sur l'inflammation et l'ultra-structure mitochondriale suggérant une participation de la TSPO dans la régulation de la dynamique mitochondriale. Nous avons conclu que selon le type cellulaire, la TSPO contribue différemment au maintien de l'intégrité de la barrière intestinale. Ce travail ouvre des perspectives afin de montrer un rôle de la TSPO dans la synthèse des glucocorticoïdes connus comme anti-inflammatoires.

  • Titre traduit

    Physiological and physiopathological role of tspo in intestin


  • Résumé

    TSPO is a mitochondrial transmembrane protein which has been associated with cholesterol import into mitochondria, a key function in steroidogenesis. Although it is highly expressed in tissues that synthesize steroids, it is found in non steroidogenic tissues like intestine. The aim of my PHD is to determine the role of TSPO in colon, in normal and physiopathological conditions. Thus, in this study, I have not only shown an overexpression of the protein in different types of colon cancer but also in Inflammatory Bowel Diseases (IBD) which are known to be a serious hallmark of cancer. To characterize the mechanisms involved in TSPO overexpression, in chronic inflammation, we used animals and cell models. With an inflammatory rat model of UC, we have demonstrated that the overexpression of TSPO is correlated with the evolution of inflammation and its ligands promote tissue regeneration. An enterocyte model HT-29, treated with a pro-inflammatory cytokine TNFa, gave us the opportuniry to analyze the signaling involved in TSPO transcription and the effect of the pharmalogical ligand, PKI 1195 in inflammation. We have noted an effect of the ligand on mitochondrial ultrastructure suggesting a role for TSPO in the regulation of mitochondrial dynamic. We have concluded that, although the action of TSPO depends on the type of cells, it finally contributes to maintain the barrier intestinal integrity. In this way, this work provides news perspectives in showing the involvement of TSPO in glucocorticoids synthesis knowing to be involved in anti-inflammatory signaling.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([158] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 125 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 029
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