Analyse de l'influence de la diversité des gènes et des molécules HLA non classiques sur la survenue de la maladie du greffon contre l'hôte après greffe de cellules souches hématopoïétiques

par Mohamed Wahid Boukouaci

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Dominique Charron.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) s'accompagne souvent, durant la période post greffe, de complications sévères voir fatales, dont beaucoup d'entre elles sont connues pour être sous le contrôle des facteurs immunogénétiques. Ces facteurs génétiques incluent les antigènes majeurs et mineurs d'histocompatibilité ainsi que les polymorphismes des gènes de l'inflammation et de la réponse immunitaire. Etant donné le double rôle des molécules HLA classe I non classiques au niveau de la réponse innée et de la réponse spécifique (adaptative). Ces molécules sont susceptibles d'intervenir dans l'évolution de la GCSH. Dans un premier temps, nous avons évalué si le polymorphisme fonctionnel du gène MICA (MICA-129), ainsi que les taux sériques de MICA soluble (sMICA) et des anticorps anti-MICA (MICA-Ac) avant et après greffe de CSH pouvait influer sur l'incidence de la GVHDc et de la rechute. Nous avons trouvé que le génotype MIC A-129 Val/Val et un taux élevé de MIC As dans les sérums des patients après greffe sont indépendamment associés à l'incidence de GVHDc, alors que la présence des MICA-Ac avant la transplantation confère une protection contre cette complication. Il existe une relation inverse entre les MICA-Ac et MICAs, suggérant une neutralisation ou une séquestration de ces derniers par les anticorps. De même, ces caractéristiques génotypiques et phénotypiques de MICA influent sur l'incidence de la rechute. Ces données, génotypiques et phénotypiques, suggèrent que MICA pourraient être un biomarqueurs pertinents de la GVHDc. Dans un second temps, nous avons analysé l'impact potentiel des polymorphismes fonctionnels HLA-E 0103/OlOlet HLA-G insertion/délétion de 14pb sur la survenue de complications sévères après GCSH en situation géno-identique. Nos résultats suggèrent, d'une part, que l'état homozygote pour l’allèle HLA-E*0103 constitue un facteur génétique de protection contre la GVHDa et la TRM et contribue probablement à une meilleure survie, et d'autre part, que la faible expression de HLA-G liée à la présence de l'allèle Ins +14pb constitue un facteur de risque de la GvHDa sévère chez les patients qui ont reçu une greffe de moelle comme source de cellules souches.

  • Titre traduit

    Analysis of the influence of non-classical HLA genes and molecules diversity with occurrence of graft versus host disease after hematopoietic stem cell transplantation


  • Résumé

    The hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is often, in the post transplant, in the origin of severe or fatal complications, many of them are known to be under the control of immunogenetic factors. These genetic factors include major and minor antigens of histocompatibility and polymorphisms of genes of inflammation and immune response. Given the dual role of HLA class I unconventional at the innate response, and in terms of the specific response (adaptive), they can also intervene in the evolution of the graft. Initially we assessed whether the functional polymorphism of MICA gene (MICA-129), and serum levels of soluble MICA (sMICA) and anti-MICA antibodies (MICA-Ab) before and after HSCT could influence the incidence of cGVHD and relapse. Although the MIC A-129 Val/Val genotype and elevated sMICA sérum levels after HSCT are independently associated with incidence of cGVHD regardless of history of acute GVHD, the presence of MICA-Ab before transplantation confers protection against GVHDc. There is an inverse relationship between the MICA-Abs and sMICA, an antibody-based neutralization of deleterious effects of sMICA. Similarly, these genetic and phenotype characteristics of MICA influence the incidence of relapse. Altogether, these data suggest that the studied MICA genotype and phenotype specificities could be used as relevant biomarkers for cGVHD monitoring. In a second step, we analyzed the potential impact of HLA-E polymorphisms 0103/0101 and HLA-G insertion/deletion 14pb on the occurrence of severe complications after HSCT in geno-identical situation. The results suggest at first that the homozygous for HLA-E*0103 acts as a genetic protection against GVHDa and TRM and likely contributes to improve survival after transplantation, and secondly that the low expression of HLA-G 14pb is a risk factor for the incidence o severe GvHDa patients who received marrow as a source of stem cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (106 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 396 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 018
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9319
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