Déplétion de l'ADN mitochondrial hépatique après alcoolisation prolongée ou exposition aiguë au lipopolysaccharide chez la souris : rôles du stress oxydant, de la MnSOD et du fer hépatique

par Amal Choumar

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Dominique Pessayre.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Depletion of hepatic mitochondrial DNA after prolonged alcohol or acute exposure to lipopolysaccharide in mice : role of oxidative stress, MnSOD and liver iron


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le rôle de la superoxyde dismutase à manganèse (MnSOD) dans la déplétion de l’ ADN mitochondrial (ADNmt) entraînée par l'alcool ou le lipopolysaccharide (LPS) n'est pas connu. Dans un premier travail, j'ai comparé les effets mitochondriaux hépatiques d'une alcoolisation prolongée chez la souris de type sauvage (TS) et la souris transgénique sunexprimant la MnSOD (TgMnSOD). Chez la souris TgMnSOD mais pas la souris TS, l'alcool augmentait le fer hépatique, la peroxydation lipidique et les protéines carbonylées du complexe L Chez la souris TgMnSOD mais pas la souris TS, l’alcool entraînait une déplétion de FADNmt, la présence sur cet ADN de lésions bloquant la progression des polymérases, et une forte diminution de l'activité des complexes mitochondriaux I, IV et V. Chez la souris TgMnSOD alcoolisée, l'administration d'un chélateur du fer prévenait la surcharge en fer, la peroxydation lipidique, la formation de protéines carbonylées et la déplétion de l’ ADNmt Ce travail montre que la MnSOD, bien que généralement considérée comme une enzyme anti-oxydante, peut paradoxalement augmenter le fer hépatique et la toxicité mitochondriale lors d'une intoxication alcoolique prolongée. Dans un deuxième travail, j'ai étudié les effets mitochondriaux d'une injection de LPS chez des souris TgMnSOD et des souris TS. Chez la souris TS, le LPS ne modifiait pas le fer hépatique, mais augmentait la formation d'espèces réactives de l'azote et/ou de l'oxygène, et diminuait l'activité du complexe I ainsi que FATP hépatique. La déplétion de l’ADNmt et l’inactivation du complexe I par le LPS étaient prévenues chez la souris TgMnSOD ; déplétion et inactivation étaient aussi prévenues par l'administration à la souris TS de tempo! (trappant le superoxyde), d'acide urique (trappant Je peroxynitrite) ou d'inhibiteurs de la NO synthétase (diminuant la formation de NO et de peroxynitrite). Ces observations suggèrent que la déplétion de l'ADN mitochondrial et l’inactivation du complexe I après administration de LPS pourraient être dues à la réaction de Fanion superoxyde mitochondrial avec le NO pour former du peroxynitrite endommageant ADN et protéines.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (200 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. p. 173-199

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 012
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