Etude des modifications post-traductionnelles des protéines du VIH-1, dans les cellules quiescentes, au cours des étapes précoces de la réplication

par Audrey Coiffic

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Ali Saïb.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Cette thèse étudie l'hypothèse selon laquelle le VIH-1 pourrait s'accumuler et persister en latence au niveau du centrosome d'une sous population de lymphocytes T quiescents afin de détourner les machineries cellulaires lors de la réactivation du cycle cellulaire et, notamment, de la duplication du centrosome, pour reprendre son cycle de réplication. Ainsi, les modifications post-traductionnelles ayant lieu au niveau de cet organite lors d'une stimulation cellulaire, telles que la phosphorylation et/ou la SUMOylation, pourraient être détournées par le VIH-1 et participer à la reprise du cycle réplicatif rétrovirale. Des composants de la SUMOylation ayant été décrits comme étant nécessaires à la réplication du VIH-1, nous avons étudié la SUMOylation de l'intégrase (IN) au cours de l'infection. L'IN du VIH-1 permet l'intégration irréversible de l'ADNc viral reverse transcrit dans le génome de la cellule hôte, mais elle participe aussi à de nombreuses autres étapes de la réplication. Des facteurs cellulaires et viraux assistent l'IN dans ses multiples fonctions et des modifications post-traductionnelles contribuent a la modulation de ses activités. Nous avons montré que l'IN du VIH-1 est modifiée par les protéines SUMO au niveau de trois sites consensus de SUMOylation conservés phylogénétiquement. De plus, des virus portant l'IN mutante, ne pouvant pas être SUMOylée, présentent un défaut de réplication lors des étapes précoces de l'infection, après la transcription inverse mais avant l'intégration. Puisque l'IN mutée sur les sites de SUMOylation conserve une activité catalytique comparable à celle de la protéine sauvage, nous avons suggéré que laSUMOylation d'IN pourrait réguler son affinité pour des cofacteurs contribuant aux étapes précoces de l'infection et à la réplication optimale du VIH-1.

  • Titre traduit

    Study of post-translational modifications of HIV-1 proteins in quiescent cells during the early steps of replication


  • Résumé

    In our laboratory we study the hypothesis according to which incoming HIV-1 concentrates and persists at the centrosome in infected quiescent T lymphocytes, in order to be able to hijack the cellular machineries upon cellular reactivation and, especially, following centrosome duplication, to resume its replication cycle. Posttranslational modifications taking place at this site, such as phosphorylation and SUMOylation, could be exploited by the virus and might contribute to the completion/recommencement of viral replication. Components of the SUMOylation machinery have been shown to be necessary for HIV-1 replication, encouraging our study on SUMOylation of integrase (IN) protein during the early steps of HIV-1 infection. By analyzing HIV-1 integrase sequences we identified three SUMOylation consensus sites. HIV-1 I orchestrates the irreversible insertion of the reverse transcribed viral cDNA into the host cell genome, but participates also in other steps of HIV-1 replication. Cellular and viral factors assist IN in performing it multiple functions, and post-translational modifications contribute to modulate its activities. Here, we report that HIV-1 IN is modified by SUMO proteins and that phylogenetically conserved SUMOylation consensu motifs represent the major SUMO-acceptor sites. We also found that viruses harboring SUMOylation defective IN mutants displayed a replication defect that was mapped at an early step(s), before integratioi but after reverse transcription. Since SUMOylation-site IN mutants retained WT catalytic activity, we hypothesize that IN SUMOylation might regulate its affinity for important co-factors, contributing to the optimal execution of an early step(s) of HIV-1 replication.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 674 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 011
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9293
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