Adhérence des globules rouges dans la Drépanocytose : rôle de Lu/BCAM et action de l'hydroxycarbamide

par Pablo Bartolucci

Thèse de doctorat en Génomes et protéines

Sous la direction de Caroline Le Van Kim.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les phénomènes d'adhérence entre les globules rouges (GR) drépanocytaires et la paroi vasculaire interviennent dans la physiopathologie des accidents d'ischémie-reperfusion caractéristiques de la maladie. Parmi les molécules d'adhérence, Lu/BCAM est le seul ligand érythrocytaire de la laminine. Cependant aucune étude n'a montré son implication dans les manifestations cliniques de la drépanocytose. Enfin, l'effet de l'hydroxycarbamide (HC) sur la fonction de Lu/BCAM n'a pas été étudié. Nous avons montré que l'adhérence des GR drépanocytaires à la laminine est augmentée au cours des crises vaso-occlusives sévères et chez les patients ayant des atteintes viscérales sévères à l'état basai. Les patients traités par l'HC ont une adhérence diminuée. Il existe une augmentation paradoxale de Lu/BCAM sous HC. Cependant l'HC diminue la phosphorylation de Lu/BCAM dans les GR de façon parallèle à la diminution d'adhérence. Cette diminution de phosphorylation est liée à l'inhibition d'une voie d'activation PKA/AMPc dépendante. Nous avons confirmé cette diminution d'adhérence et de phosphorylation sous HC dans un modèle cellulaire érythroleucémique (K562). Enfin nous avons montré que la voie d'activation de Lu/BCAM par phosphorylation était presque exclusivement présente dans les réticulocytes. Ce travail montre pour la première fois que la fonction d'adhérence de Lu/BCAM à la laminine est corrélée à la gravité clinique. D'autre part il démontre l'action de l'HC sur l'inhibition de la fonction d'adhérence de Lu/BCAM, par un mécanisme distinct de l'expression de l'hémoglobine fœtale, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Decreased sickle red blood cell adhesion to laminin by hydroxycarbamide is associated with inhibition of Lu/BCAM protein phosphorylation


  • Résumé

    Sickle cell disease is characterized by painful vaso-occlusive crises during which abnormal interactions between erythroid adhesion molecules and vesselwall proteins are thought to play a critical role. Hydroxyurea, the only drug with proven benefit in sickle cell disease, diminishes these interactions, but its mechanism of action is not fully understood. We report that, under hydroxyurea, expression of the unique erythroid laminin receptor Lu/BCAM was increased, but red blood cell adhesion to laminin decreased. Because Lu/BCAM phosphorylation is known to activate cell adhesion to laminin, it was evaluated and found to be dramatically lower in hydroxyureatreated patients. Analysis of the protein kinase A pathway showed decreased intracellular levels of the upstream effector cyclic adenosine monophosphate during hydroxyurea treatment. Using a cellular model expressing recombinant Lu/BCAM, we showed that hydroxyurea led to decreased intracellular cyclic adenosine monophosphate levels and diminished Lu/BCAM phosphorylation and cell adhesion. We provide evidence that hydroxyurea could reduce abnormal sickle red blood cell adhesion to the vascular wall by regulating the activation state of adhesion molecules independently of their expression level.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (160 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 228 réf.

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  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2011) 003
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  • Cote : MFTH 7736
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