Recherche de nouveaux inhibiteurs du protéasome eucaryote en vue de leur application en thérapie anticancereuse

par The Hien Pham

Thèse de doctorat en Enzymologie Moléculaire et Fonctionnelle

Sous la direction de Michelle Bouvier-Durand.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .

  • Titre traduit

    Search for new inhibitors of the eucaryotic proteasome in viw of their application to anti-cancer therapy


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le protéasome 26S est une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de nombreuses pathologies dont les cancers depuis l'utilisation en 2003 du bortezomib (Velcade) pour le traitement du myélome multiple. Nous avons recherché de nouvelles molécules spécifiquement inhibitrices du protéasome de cellules tumorales. En collaboration avec des chercheurs des départements de Chimie Organique de l'Université de Yerevan et de Moscou, plusieurs familles moléculaires ont été retenues. Dans une vaste famille de furo-, de cyano-pyridines et de furopyrimidines (80 molécules), 31 molécules sont spécifiquement inhibitrices de l'activité post-acide (PA), le plus souvent à l'échelle micromolaire (2 µM <IC50<10 µM pour 30 molécules) et pour 1 molécule, à l'échelle de 600 nM. Dans une plus petite famille de dérivés de bisbenzimidazole, 4 molécules sont spécifiquement inhibitrices de l'activité trypsine-like (T-L) du protéasome, à l'échelle du micromolaire (1,5 µM <IC50<4 µM) et 1 molécule à l'échelle de 200 nM. Ces 36 molécules ont été appliquées à des cellules cancéreuses humaines en culture, afin de déterminer leur pouvoir inhibiteur sur le protéasome in situ et leur cytotoxicité. Quelques molécules seulement ont un faible effet inhibiteur de l'activité PA du protéasome intracellulaire. Dans les mêmes conditions, un effet cytotoxique a pu être observé pour quelques molécules. Des expériences d'amarrage moléculaire in silico (collaboration avec le Dr D. Bouvier, ABI, UPMC), menées avec le protéasome de boeuf permettent de proposer un mécanisme modèle d'inhibition par ces différentes familles de molécules

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([174] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 119-138. 140 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2011 728
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2011 728
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