Analyse génotypique de la vulnérabilité au Trouble Déficit de l'Attention/Hyperactivité de l'enfant : gènes dopaminergiques de susceptibilité aux addictions

par Mathias Wohl

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Philip Gorwood.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le trouble déficit attentionnel/hyperactivité de l’enfant (TDAH) est un trouble d’expression précoce aux complications perturbatrices dans l’enfance et d’addiction { l’âge adulte. Les études d’agrégation familiale et de jumeaux rendent compte d’un poids élevé de l’hérédité dans le TDAH. Celui-ci apparaît comme la première expression pathologique d’une vulnérabilité génétique large aux troubles externalisés et addictifs. Les études d’associations entre le TDAH et des gènes candidats se sont multipliés autour des gènes de la voie dopaminergique, voie candidate de cette vulnérabilité génétique croisée, donnant des résultats multiples et contrastés. Notre premier travail a constitué en une étape préparatoire { l’étude génétique. Nous avons réalisé une méta-analyse des études d’associations parues, montrant une association significative entre le TDAH et les gènes codant pour les récepteurs dopaminergiques D4 et D5, ainsi que le gène codant pour le transporteur de dopamine (DAT). Nos résultats ont permis deux publications. Nos objectifs de recherche concernent deux dimensions de la génétique du TDAH : la vulnérabilité génétique au trouble lui-même d’une part, la variabilité génétique dans la qualité de réponse au traitement psychostimulant d’autre part (approche pharmacogénétique). Notre approche expérimentale a consisté en une étude d’association entre le TDAH de l’enfant et certains polymorphismes des gènes DAT et DRD2. Nous avons réunis un échantillon de 193 familles d’enfants et adolescents souffrant de TDAH, évalués pour les comorbidités personnelles, les antécédents familiaux d’alcoolisme, leur profil cognitif et tempéramental, la qualité de réponse au traitement par methylphenidate. Nos résultats sont (1) une transmission du polymorphisme VNTR du DAT parfaitement équilibrée en défaveur d’une association entre DAT et TDAH ; (2) une absence de déséquilibre significatif de transmission pour trois polymorphismes marquant le gène DRD2/ANKK1 ; (3) une sur-représentation de l’allèle 10-R du DAT dans le sous-échantillon à faible niveau de réponse au methylphenidate. Ces données ont fait l’objet de deux publications originales et d’un article soumis { publication

  • Titre traduit

    Genetic vulnerability to child Attention Deficit-Hyperactivity Disoder : dopamine genes


  • Résumé

    Child Attention Deficit Hyperactivity (ADHD) is a disorder of early occurrence. Litterature suggests a higher risk of disruptive behaviors in childhood, and addiction in adulthood. Familial and twin studies reflect a high weight of heredity in ADHD. It appears as the first pathological expression of a broad genetic vulnerability to externalizing problems and addiction. The association studies between ADHD and candidate genes have been done around the genes of the dopaminergic pathway, providing multiple and contrasting results. Our first task has consisted in a meta-analysis of published association studies. Meta-analysis showed a significant association between ADHD and genes coding for dopamine receptor D4, D5, and dopamine transporter (DAT). Our results have allowed two publications. Our experimental objectives have focused on two dimensions of the genetics of ADHD: the genetic vulnerability to the disorder itself, and genetic variability in the quality of response to psychostimulant (pharmacogenetic). Our method has consisted in family based association studies between child ADHD and polymorphisms of DRD2 and DAT genes. We have enrolled a sample of 193 families of children and adolescents with ADHD, assessed for comorbidities, family history of alcoholism, cognitive and temperamental profile, quality of response to methylphenidate. Our results are (1) transmission of DAT gene VNTR polymorphism perfectly negative and against an association between DAT and ADHD, (2) a lack of significant transmission disequilibrium for the three tested polymorphisms of DRD2/ANKK1 gene, (3) an over-representation of the DAT 10-R in the subsample with low level of response to methylphenidate. These data were published in two original publications and one article has been submitted for publication

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Informations

  • Détails : 1 vol. (209 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 172-189. 351 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8513
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2011 424
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