Structural insights into mycobacterial central carbon metabolism : the catalytic mechanisms and regulatory properties of α-ketoglutarate decarboxylase (KGD)

par Tristan Wagner

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Pedro Maria Alzari.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .

  • Titre traduit

    Etudes structurales et fonctionnelles de l'alpha-ketoglutarate decarboxylase mycobactérienne (KGD)


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le nœud métabolique au croisement du cycle de Krebs et de l’assimilation de l’azote est régi par l’α-kétoglutarate déshydrogénase (KDH), un complexe constitué des composants E1o, E2o et E3. Chez les actinobactéries le composant E2o n’existe pas, son domaine catalytique est fusionné à E1o (α-kétoglutarate décarboxylase : KGD). La liaison de KGD au complexe de la pyruvate déshydrogénase assure l’activité KDH dont la régulation est cruciale pour coordonner le flux de carbone. Les corynebactéries ont développé un système de contrôle unique par GarA, une protéine à domaine en tête de fourche (ce domaine appelé FHA reconnait les thréonines phosphorylées) régulé par phosphorylation. GarA coordonne la synthèse du glutamate en bloquant KGD via une reconnaissance ne passant pas par une phospho-thréonine. Le but de cette thèse est de comprendre au niveau moléculaire comment GarA inhibe KGD. Nous avons résolu la première structure d’un composant E1o avec son cofacteur. L’analyse de la catalyse de KGD montre d’importants changements conformationnels passant par la translocation d’une hélice externe (αE). GarA s’ancre à un site allostérique grâce à la reconnaissance d’un aspartate mimant la charge phosphate contenu sur l’hélice αE, sa fixation bloquera l’événement de translocation de l’hélice. L’inhibition est accentuée par un effet synergique avec le domaine E2o qui verrouille la position de l’hélice αE. Néanmoins ce phénomène peut être contrecarré par l’action d’un nouveau type d’activateur propre à KGD : l’acétyl-CoA. Sa fixation sur un autre site allostérique aidera la translocation de l’hélice αE en déplaçant des résidus impliqués dans le changement conformationnel

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Informations

  • Détails : 1 vol. (204 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 137-146. 135 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2011 421
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