Développement d'inhibiteurs du protéasome à visée pharmacologique : élaboration rationnelle, criblages de collections de molécules et évaluation biologique sur des modèles cellulaires

par Xavier Maréchal

Thèse de doctorat en Science de la vie

Sous la direction de Michèle Reboud-Ravaux.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les protéasomes eucaryotes sont les enzymes multicatalytiques responsables majoritairement de l’homéostasie cellulaire des protéines. Le développement d’inhibiteurs spécifiques du protéasome est devenu un enjeu thérapeutique majeur dans plusieurs pathologies (cancers et myopathies). Le travail de thèse a porté sur l’identification, la conception, l’optimisation et les évaluations enzymatiques et cellulaires d’inhibiteurs non covalents originaux du protéasome. Deux grandes stratégies ont été suivies pour développer des séries d’inhibiteurs : (1) conception rationnelle, d’une part, de dérivés linéaires mono- et bivalents du TMC-95A, un inhibiteur cyclique naturel, d’autre part, de pseudopeptides fluorés ; (2) criblage in silico puis in vitro d’une collection de molécules organiques qui a abouti à la découverte de nouveaux inhibiteurs entièrement non peptidiques comme les 1,2,4-oxadiazoles, optimisés ensuite par synthèse chimique. L’inhibition des trois activités du protéasome a été détectée et quantifiée, puis le mécanisme d’inhibition déterminé par des analyses cinétiques. L’inhibition intracellulaire du protéasome a été démontrée ainsi que la sélectivité d’action sur le protéasome. Cinq analogues linéaires du TMC-95A ont été co-cristallisés avec l’enzyme eucaryote. Plusieurs inhibiteurs ont montré un effet favorable dans un modèle cellulaire de la myopathie des ceintures LGMD-2D alors que d’autres ont eu un effet antiprolifératif et antimigratoire sur les cellules cancéreuses humaines. Cette thèse a donc permis d’identifier des inhibiteurs non covalents originaux du protéasome, efficaces au niveau nanomolaire et présentant un potentiel pour un développement thérapeutique

  • Titre traduit

    Development of proteasome inhibitors of pharmacological interest : rational design, screenings of compound collections and biological evaluation in cellular models


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Informations

  • Détails : 1 vol. (241 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 206-217. 185 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2011 351
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