Rôles physiologique et pharmacologique de la protéine MRP4 dans l'hypertension artérielle pulmonaire

par Yannis Hara

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Jean-Sébastien Hulot.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie chronique engageant le pronostic vital. La maladie évolue rapidement vers une hypertrophie du ventricule droit puis à la mort et est secondaire à une obstruction chronique des petites artères pulmonaires liée à une à un remodelage hypertrophique de la paroi artérielle. Les nucléotides cycliques (AMPc et GMPc) sont des seconds messagers qui entrainent des effets antiprolifératifs et vasodilatateurs. Ils sont dégradés par les phosphodiesterases et il a été récemment montré qu’ils étaient aussi extrudés hors des cellules par des pompes d’efflux ATP dépendantes telle que la protéine MRP4 (Multidrug Resistance Associated Protein 4). L’objectif de ce travail a été d’étudier l’effet de l’inhibition de la protéine MRP4 sur l’HTAP. Des études in vitro sur des CML d’artères pulmonaires humaines ont été réalisées, ainsi que des études in vivo sur un modèle d’hypertension artérielle induite par hypoxie chez la souris. Nous avons montré que MRP4 étaient exprimés dans les CML d’artères pulmonaires et que son inhibition entrainait des effets antiprolifératifs. Ceci passe par une augmentation du taux de NC intracellulaire et une activation des voies PKA et PKG. De même, in vivo, des souris KO pour le gène codant la protéine MRP4 sont protégées du développement de la maladie. Enfin, le traitement par un inhibiteur pharmacologique de MRP4 de souris sauvages ayant contracté la maladie entraine une réversion de l’hypertension pulmonaire. En conclusion, cette étude montre que MRP4 pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans l’HTAP

  • Titre traduit

    Physiological and physiopathological roles of MRP4 in pulmonary arterial hypertension


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Informations

  • Détails : 1 vol. (123 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 104-123. 289 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8788
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2011 311
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