Contrôle de la réponse immunitaire dirigée contre le facteur VIII thérapeutique

par Yann Meslier

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Sébastien Lacroix-Desmazes.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’administration de FVIII thérapeutique aux patients hémophiles A induit, chez 10 à 30 % d’entre eux, une réponse alloimmune et l’apparition d’IgG anti-FVIII qui inhibent l’activité procoagulante du FVIII. L’apparition des inhibiteurs du FVIII rend tout traitement ultérieur inefficace, a des conséquences dramatiques sur la qualité de vie des patients, et entraîne une augmentation considérable du coût des traitements. Des stratégies existent en clinique pour éliminer les inhibiteurs chez les patients hémophiles A. Bien qu’efficaces, ces différentes stratégies d’éradication des inhibiteurs sont coûteuses, peu spécifiques du FVIII, et leur application contraignante pour les patients. Durant ma thèse, j’ai exploré de nouvelles approches d’immunointervention dans le but de contrôler la réponse immunitaire anti-FVIII dans un modèle murin d’hémophilie A sévère. La première approche consistait à éliminer les plasmocytes spécifiques du FVIII à l’aide d’un inhibiteur du protéasome, le bortezomib. Son utilisation prévenait le développement de la réponse anti-FVIII chez les souris naïves, mais ne réduisait pas le titre d’inhibiteur une fois la réponse anti-FVIII déclarée. La seconde approche montrait que le transfert d’IgG anti-FVIII maternelles, pendant la gestation et la lactation, retardait l’apparition des inhibiteurs chez la progéniture à l’âge adulte. La dernière approche, qui consistait à induire une tolérance centrale au FVIII par transfert materno-fœtal de constructions FVIII-Ig chez la souris hémophile A, reste à être validée. Des résultats positifs permettraient d’envisager une application clinique dans la prévention des réponses contre des protéines thérapeutiques

  • Titre traduit

    Control of the immune response directed against the therapeutic factor FVIII


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Informations

  • Détails : 1 vol. (164 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 140-161. 439 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8435
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2011 163
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