Contrôle de l'induction d'interféron par le virus de l'hépatite C : rôle des protéines PKR et ISG15

par Noëlla Arnaud

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Eliane Meurs.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .


  • Résumé

    La production d’interféron (IFN) permet l’activation de la réponse immune innée de l’hôte contre les infections. De nombreux virus à ARN déclenchent cette synthèse, via l’ARN hélicase cellulaire RIG-I. Celle-ci doit être ubiquitinée pour interagir avec MAVS, une protéine liée aux mitochondries et activer la voie de signalisation conduisant à la transcription d’IFN et de certains gènes appellés ISGs précoces. L’ARN du virus de l’hépatite C (VHC) est reconnu par RIG-I mais ce virus induit très peu l’IFN. Une raison en est la capacité de sa protéase NS3/4A à cliver MAVS. Paradoxalement, l’infection par le VHC déclenche la synthèse d’ISGs précoces. Dans ce travail, nous avons identifié deux nouveaux points de contrôle de l’induction d’IFN par le VHC, avant clivage de MAVS par NS3/4A et expliqué le mécanisme d’induction d’ISGs précoces. En utilisant le modèle d’infection des cellules Huh7. 25. CD81 par le VHC recombinant JFH1, nous avons montré que le VHC active transitoirement la PKR, une eIF2 kinase cellulaire pour inhiber la synthèse protéique générale, dont celle d’IFN, sans affecter sa propre traduction. Nous avons ensuite montré que l’ubiquitination de RIG-I est inhibée par ISG15, une protéine di-ubiquitine like. Enfin, nous avons montré que le VHC déclenche la synthèse d’ISG15 et d’autres ISGs précoces, mais non celle d’IFN, via une nouvelle voie de signalisation qui utilise la PKR comme adaptateur pour recruter MAVS. Nos résultats démontrent le rôle proviral de PKR et ISG15 et ouvrent la voie à l’utilisation d’inhibiteurs de la PKR pour bloquer l’infection par le VHC

  • Titre traduit

    Controle of interferon production by hepatitis C virus : role of PKR and ISG15


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Informations

  • Détails : 1 vol. (272 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 231-272. 542 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8605
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2011 118
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