Rôle des chimiokines CXCL12 et CX3CL1 dans la physiopathologie du trabéculum et de la surface oculaire au cours du glaucome

par Alexandre Denoyer

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de William Rostène.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le glaucome primitif à angle ouvert est une neuropathie optique rétinienne dont le premier facteur de risque, l’hypertonie intraoculaire, est causé par une dégénérescence du trabéculum dont les mécanismes demeurent inconnus. Ainsi, les traitements actuels ne ciblent pas la trabéculopathie originelle, ce qui pourrait expliquer leur inefficacité parfois observée. En outre, ces traitements contiennent un conservateur, le chlorure de benzalkonium (BAC), qui est responsable d’une inflammation iatrogène de la surface oculaire mise en cause dans l’inobservance thérapeutique. Les chimiokines, cytokines initialement décrites du fait de leurs propriétés chimioattractantes, sont également impliquées dans le contrôle de la viabilité cellulaire et du microenvironnement tissulaire. Dans cette thèse, nous démontrons l’existence d’une balance au niveau trabéculaire entre le système CXCL12/CXCR4 aux effets protecteurs et le système SDF-1(5-67)/CXCR3 proapoptotique. Nous rapportons de façon originale que l’utilisation in vivo d’un antagoniste non-peptidique spécifique de CXCR3 diminue la pression intraoculaire en restaurant la fonction trabéculaire dans un modèle animal de glaucome. En parallèle, nous révélons que les cellules épithéliales conjonctivales exposées au BAC attirent certaines populations leucocytaires via CX3CL1/CX3CR1, montrant ainsi que ce système est impliqué dans le trafic immunitaire au sein de la surface oculaire. De façon originale, les chimiokines apparaissent comme un système inédit de régulation de l’environnement trabéculaire et de la surface oculaire, constituant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques

  • Titre traduit

    Involvement of the chemokines CXCL12 and CX3CL1 in the pathophysiology of the trabecular meshwork and ocular surface in glaucoma


  • Résumé

    Glaucoma is the first cause of irreversible blindness in the world. Primary open-angle glaucoma (POAG) mostly combines retinal neuropathy with abnormal elevation of the intraocualar pressure, which is the first risk factor for the disease. Ocular hypertension is caused by a trabecular meshwork degeneration whose primary mecanisms are still unknown. Indeed, the current antiglaucoma treatment does not target the intial trabecular pathology so it is not currative. Moreover, antiglaucoma eye drops often contain a preservative, such as benzalkonium chloride (BAC), which has been demonstrated to cause ocular surface inflammation in glaucomatous patients treated over a long term period. Chemokines, small proteins from the cytokine family, have been first described for their chemotactic properties for leukocytes through their interaction with G protein coupled receptors. Aside from its immune properties, the chemokine CXCL12 is involved in the regulation of cell viability and extracellulare matrix remodelling through its receptor CXCR4. Recently, it has been reported that proteolytic cleavage of CXCL12 yields a proapoptotic form, SDF-1(5-67), acting via another chemokine receptor :CXCR3. In this thesis, CXCL12, CXCR3 and CXCR4 have been detected in trabecular cells in human glaucomatous trabecular tissue and immortalized cell line. We originally describe a balance between the protective system CXCL12/CXCR4 and SDF-1(5-67)/CXCR3 which induces trabecular apoptosis under the control of cytokines and matrix metalloproteinases known to be involved in POAG. We report the sucessful use in vivo of a non-peptide specific antagonist of CXCR3 in reducing ocular hypertension and restoring trabecular function in an animal model of glaucoma, opening up new therapeutic avenues in glaucoma. We also studied the role of another chamokine, CX3CL1, in the ocular surface inflammation induced by BAC. CX3CL1 is charaterized by powerful chemoattract properties on CX3CR1-bearing leukocytes. In this study, we report an overexpression of CX3CL1 in conjunctival epithelial cells in glaucomatous patients treated with a BAC-containing medication. In vitro, we demonstrate that BAC-stimulated conjunctival epithelial cells attract lymphocytic and monocytic subpopulations by producing CX3CL1. In an animal model of BAC-induced ocular toxicity, we report a decrease in macrophage infiltration to the conjunctiva in CX3CR1-deficient mice compared to wild-type animals, further confirming that CX3CL1/CX3CR1 is involved in immune cell trafincking in the ocular surface. Our results originally show that chemokines are involved in the pathophysiology of the anterior segment in glaucoma. Chemokines appear as a new regulating system for the pathogenesis of trabecular degeneration in glaucoma as well as for ocular surface inflammation, and could constitute new specific therapeutic targets in such deleterious diseases

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 184-201. 272 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8313
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2011 79
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