Caractérisation de l'interaction entre la toxine peptidique AdTx1 et le récepteur α1A adrénergique

par Arhamatoulaye Maïga

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie cellulaire

Sous la direction de Denis Servent et de Nicolas Gilles.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .


  • Résumé

    AdTx1 est une toxine à trois doigts de 65 acides aminés découverte dans notre laboratoire à partir du venin du mamba vert (Dendroaspis angusticeps). Elle a une haute affinité et sélectivité pour le récepteur adrénergique α1A-AR par rapport aux autres récepteurs adrénergiques α1. Ces différentes caractéristiques font de cette toxine un outil original pour étudier le récepteur et également une molécule thérapeutique potentielle dans le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate. Le but de ma thèse est de caractériser le profil pharmacologique de cette toxine et de comprendre l'origine moléculaire de la haute affinité et sélectivité d’AdTx1 pour le récepteur α1A-AR. Au préalable à l’étude moléculaire, nous avons confirmé la grande sélectivité d’AdTx1 pour le récepteur α1A-AR par rapport à 8 autres récepteurs adrénergiques et mis en évidence son caractère d’antagoniste insurmontable sur ce récepteur. Nous avons également entrepris des tests de liaison cinétique et à l’équilibre qui mettent en évidence un mode d’action compétiteur entre AdTx1 et les ligands orthostériques du récepteur. Par conséquent, malgré sa grande taille, AdTx1 arriverait à atteindre le site orthostérique du récepteur situé dans les domaines transmembranaires. L’approche mutationnelle, entreprise pour comprendre l’origine de la forte interaction entre AdTx1 et α1A-AR, a mis en évidence quatre acides aminés des domaines transmembranaires du récepteur (Phe86, Phe288, Phe312A et Asp106) et 2 acides aminés sur la boucle 1 de la toxine (Phe10 et Lys7), impliqués dans l’interaction. Cette étude valide l’utilisation d’AdTx1 comme outil d’étude du récepteur α1A-AR dont il est sélectif et fournit des bases moléculaires pouvant servir à la conception de ligands aux propriétés prédéfinies comme une forte sélectivité et affinité utile pour l’étude du récepteur α1A-AR et pour un traitement plus spécifique de l’hypertrophie bénigne de la prostate.

  • Titre traduit

    Characterization of the interaction between the peptide AdTx1 and receptor alpha 1a-AR


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Informations

  • Détails : 1 vol. ( [199] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 156-164.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2011 37
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