Les processus d’ubiquitination dans la voie de signalisation NF-kB et leurs dérèglements en pathologie

par Jérémie Francis Alexis Gautheron

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Gilles Courtois.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .

mots clés

• Cytologie
• Incontinentia pigmenti
• Facteur-6 associé aux récepteurs de TNF -- Dissertations universitaires comme sujet
• Facteur de transcription NF-kappa B -- Dissertations universitaires comme sujet
• Ubiquitinylation -- Dissertations universitaires comme sujet
• Incontinentia pigmenti -- Dissertations universitaires comme sujet
• Biologie cellulaire -- Dissertations universitaires comme sujet

Résumé

La voie de signalisation NF-kB joue un rôle essentiel dans l’inflammation, la réponse immunitaire et la protection contre l’apoptose. Son activation est contrôlée par la kinase IKK, composée de deux sous-unités catalytiques (IKK1/IKK2) et d’une sous-unité régulatrice, NEMO. Il a été montré que des processus d’ubiquitination complexes encore mal compris régulent l’activité d’IKK et impliquent notamment NEMO. Dans ce travail nous avons essayé de mieux définir le rôle de l’ubiquitination de NEMO dans le processus d’activation d’IKK et comment il est contrôlé par l’E3 ligase TRAF6. Une analyse moléculaire de mutations de NEMO causant la maladie génétique Incontinentia Pigmenti (IP) a été entreprise. Elle a permis de définir les domaines d’interaction entre NEMO et TRAF6, de progresser dans la compréhension des défauts caractérisant IP et, en exploitant les données concernant l’interface NEMO/TRAF6, de proposer une nouvelle stratégie pour agir sur le processus d’activation de NF-kB.

Titre traduit

Ubiquitin process in the NF-kB signaling pathways and their dysfunction in pathology

Résumé

The NF-kB signaling pathway plays a key role in inflammation, immune response and protection against apoptosis. Its activity is controled by IKK, a kinase complex which is composed of two catalytic subunits (IKK1/IKK2) and one regulatory subunit (NEMO). It has been reported that intricate ubiquitination processes, still poorly defined, regulate the activity of IKK and involve NEMO. During this work, we have tried to define in more details the role of NEMO ubiquitination in the activation process of IKK and how it is controled by the E3 ubiquitin ligase TRAF6. A molecular analysis of NEMO mutations causing the genetic disease Incontinentia Pigmenti (IP) has been carried out. This has allowed us to identify the interaction domains between NEMO and TRAF6, to get insights into the defects causing IP and, exploiting the data concerning the NEMO/TRAF6 interface, to propose a new strategy to modulate the NF-kB activation process.