Caractérisation et évaluation thérapeutique d’une nouvelle population de progéniteurs B régulateurs dans le diabète de type 1

par Ruddy Montandon

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Flora Zavala.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .


  • Résumé

    Le rôle pathogène des lymphocytes B dans les maladies auto-immunes est bien établi. Cependant, leur déplétion n’est pas toujours bénéfique, suggérant qu’ils peuvent aussi exercer un rôle protecteur. Il existe en effet plusieurs sous-populations de cellules B régulatrices (Breg) dont on connaît encore mal le développement. On ignore si elles dérivent d’un précurseur unique ou de précurseurs divers et si de tels précurseurs présentent déjà eux-mêmes des propriétés tolérogènes. Le présent travail a permis de caractériser une nouvelle population de progéniteurs hématopoïétiques immunorégulateurs émergeant sous l’influence de signaux moléculaires infectieux. Nous montrons qu’au sein d’une moelle osseuse de souris, l’activation des Toll-like récepteurs par la voie de signalisation impliquant l’adaptateur MyD88 entraîne in vitro comme in vivo l’émergence de progéniteurs pro-B tolérogènes. Après transfert adoptif, ces progéniteurs se différencient exclusivement en précurseurs transitionnels de type 2 des cellules B de la zone marginale de la rate (T2-MZP-B), l’un des sous-types de Breg les plus efficaces. Nous avons nommé ces progéniteurs induits, innés, inflammatoires, les « iproBs ». L’interféron gamma produit par les lymphocytes T effecteurs activés induit l’expression de la molécule de mort Fas-L sur les i-proBs, les rendant capables de tuer par apoptose ces mêmes effecteurs T. De plus les iproBs orientent vers un profil Th1 les effecteurs T épargnés, y augmentent les niveaux d’expression du facteur de transcription éomésodermine et réduisent l’expression d’ICOS, ce qui conduit à une diminution très importante de la production d’interleukine-21 (IL-21). Chez la souris Non Obese Diabetic qui développe un diabète spontané pour lequel l’IL-21 constitue un facteur de prédisposition, le transfert de moins de cent mille iproBs syngéniques suffit à protéger durablement de l’émergence de la maladie. Ces résultats montrent pour la première fois qu’à côté et en amont des Breg matures peuvent émerger en conditions infectieuses des sous-populations de progéniteurs hématopoïétiques tels que les iproBs, à la fois tueurs et immunorégulateurs, donnant ensuite par différenciation des Breg plus matures, ici les T2-MZP-B, également tueurs. En produisant de telles populations de progéniteurs hématopoïétiques tolérogènes, l’hématopoïèse adaptative constitue une des réponses les plus précoces de l’organisme pour le contrôle de la transition entre immunité innée et immunité adaptative, permettant de réguler l’inflammation et l’autoimmunité

  • Titre traduit

    Characterization and therapeutic evaluation of a new population of regulatory B cell progenitors in type 1 diabetes


  • Résumé

    B lymphocytes play both pathogenetic and protective role in autoimmune diseases. Several regulatory B cell (Breg) populations exist whose development remains so far elusive. What are their progenitors and whether they exhibit themselves tolerogenic properties remains to be investigated. We herein describe a novel tolerogenic population of pro-B cell progenitors, emerging in vitro as well as in vivo within the bone marrow upon activation of Toll-like receptors. We named those induced, innate, inflammatory progenitors "iproBs". Interferon-gamma released by activated effector T cells (Teff) induced the expression of the death molecule FasL at the surface of iproBs; enabling them to kill by apoptosis the Teff. In addition, iproBs dramatically reduced interleukin-21 (IL-21) production by Teff. When adoptively transferred into the Non Obese Diabetic mouse that develops spontaneous type 1 diabetes, less than one hundred thousand iproBs were sufficient to prevent durably disease onset. Our results describe for the first time the emergence in infectious settings of a sub-population of hematopoietic progenitors such as iproBs with both killer and immunoregulatory properties. Their regulatory potential is further prolonged by their in vivo differenciation into more mature, still killer Bregs, in this case splenic transitional type 2 marginal zone precursor B cells that represent one of the most efficient Breg subtypes.

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  • Détails : 1 vol. (140 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie 117-139 p.

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