Rôles de PLCE1 et INF2 dans la physiopathologie des podocytopathies héréditaires

par Olivia Gillion-Boyer

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Corinne Antignac.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .

  • Titre traduit

    Roles of OLCE1 and INF2 in the pathophysiology of hereditary podocytopathies


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Au cours des dernières années, l’étude des formes héréditaires de podocytopathies a permis d’identifier de nombreux gènes codant des protéines podocytaires, et de préciser la structure et le fonctionnement de la barrière de filtration glomérulaire. Par une analyse mutationnelle conduite sur une cohorte de 139 patients avec un syndrome néphrotique, nous avons identifié 9 nouvelles mutations du gène PLCE1. De façon inattendue dans une maladie autosomique récessive, nous avons observé une pénétrance incomplète dans 3 familles suggérant une oligogénie ou le rôle de gènes modificateurs et/ou de facteurs environnementaux, bien que le criblage de 19 gènes candidats n’ait pas permis d’identifier de variant causal. Par ailleurs, nous avons confirmé le rôle prépondérant du gène INF2 dans les podocytopathies autosomiques dominantes. Nous avons montré que la majorité des mutations se situe dans le domaine N-terminal de la protéine qui joue un rôle dans son autoinhibition en se liant à son domaine C-terminal, mais qui interagit également avec IQGAP1, autre protéine du podocyte et du cytosquelette. Enfin, du fait de l’interaction connue entre INF2, MAL et Cdc42, actrices essentielles de la myélinisation périphérique, nous avons émis l’hypothèse qu’INF2 pourrait être impliqué dans l’association particulière d’une podocytopathie avec la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth. Nous avons criblé 16 familles et effectivement identifié une mutation chez 75% d’entre elles. Nous avons montré l’expression d’INF2 et de MAL dans le nerf périphérique, ainsi que leur colocalisation et interaction dans les cellules de Schwann, et observé une altération de l’interaction des mutants d’INF2 avec Cdc42.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (139 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie 119-139 p.

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  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque médicale Cochin-Port Royal (Paris). Service commun de la documentation. Service commun de la documentation.
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