Beyond the hormone : antoimmune targeting of insulin other betacell antigens in type 1 diabetes

par Vedran Brezar

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Roberto Mallone.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .

  • Titre traduit

    Au delà de l'hormone : l'insuline et les autres antigènes des cellules béta dans le diabète de type 1


  • Résumé

    Le Diabète de type 1 (D1T) est une maladie auto-immune provoquée par les cellules T auto-réactives détruisant les cellules β productrices d’insuline. L’insuline est la principale cible des cellules T spécifiques d’ilôts. En dépit des résultats encourageants obtenus chez les souris non obèse diabétiques (NOD), les tests cliniques utilisant l’insuline en sous-cutané pour prévenir le D1T ont échoué. Nous montrons que l’échec du passage de la souris à l’homme peut être dû aux faibles doses d’insuline utilisées dans les tests cliniques. Il n’a pas été non plus observé de bénéfices à long terme avec de fortes doses, suggérant que la stratégie n’était pas optimale pour les futurs tests de prévention. En plus de l’insuline, d’autres antigènes des cellules β sont impliqués dans l’auto-immunité du D1T. L’IGRP206-214, protéine liée à la sous-unité catalytique du glucose-6-phosphatase spécifique des îlots est hautement immunodominante chez la souris NOD. Dans un peptide testé, la contamination à l’état de trace par l’IGRP est capable d’induire une forte réponse des cellules T CD8+. L’identification des antigènes des cellules β peut ouvrir de nouvelles perspectives sur la pathogénicité du D1T, plus précisément sur les facteurs environnementaux déclenchant la maladie. Nous avons observé une forte prévalence des anticorps dirigés contre Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) parmi les patients D1T sardes et identifié deux épitopes clé ayant une réactivité croisée avec l’antigène transporteur 8 du zinc des cellules β (ZnT8). Ces résultats suggèrent qu’un mécanisme de mimétisme moléculaire pourrait accélérer le D1T chez les individus infectés par MAP.


  • Résumé

    Type 1 diabetes (T1D) is a T-cell-mediated autoimmune disease leading to destruction of insulin-producing β-cells. Insulin is a major target of islet-reactive T cells. Despite encouraging results obtained in non-obese diabetic (NOD) mice, clinical trials using subcutaneous insulin for preventing T1D have been largely unsuccessful. We show that this unsuccessful translation from mouse to human may be due to the low insulin dose used in clinical trials. Moreover, no long-term benefit was observed even at high insulin doses, suggesting that this may not be the optimal strategy for future T1D prevention trials. Besides insulin, other β-cell antigens (Ags) are involved in T1D autoimmunity. One of these Ags, islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein (IGRP)206-214 is highly immunodominant in NOD mice and is able to induce robust CD8+ T-cell responses even when contaminating other peptides in trace amounts. Beta-cell antigen identification may also lead to new hypotheses on T1D pathogenesis, most importantly on the elusive environmental factors triggering disease. We observed a high prevalence of antibodies against Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) among Sardinian T1D patients and identified two key epitopes cross-reactive with the β-cell Ag zinc transporter 8 (ZnT8). These results suggest that a molecular mimicry mechanism may precipitate T1D in MAP-infected individuals.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (233 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie 169-188 p.

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